Atividade leishmanicida in vitro e propriedades farmacocinéticas in sílico (ADMET) de compostos tiossemicarbazona e em combinação com anfotericina B

Abstract

As leishmanioses acometem mais de 12 milhões de pessoas em todo mundo com cerca de 1 milhão de novos casos para leishmaniose cutânea (LC) anualmente. O tratamento consiste em antimoniais pentavalentes, anfotericina B (AmB), miltefosina, paromomicina e pentamidina, caracterizados por elevada toxicidade e efeitos adversos. Na busca por novas abordagens terapêuticas para LC, a combinação de drogas de referência com compostos sintéticos tem alcançado resultados promissores, reduzindo dose, toxicidade e retardando surgimento de cepas resistentes. As tiossemicarbazonas (TSCs) são moléculas atraentes por possuírem estrutura versátil, baixo custo e elevado espectro farmacológico. Assim, objetivamos avaliar o efeito in vitro de compostos TSCs livres e combinados com AmB contra L. braziliensis, além da sua atividade antioxidante, citotoxicidade e propriedades farmacocinéticas in sílico (ADMET). Para os estudos in sílico, foram utilizadas as plataformas PkCSM e SwissADME. Para os ensaios antioxidantes foram utilizados o DPPH e ABTS. Para avaliar a ação da série LNN contra promastigotas, o método de contagem em câmara de Neubauer foi realizado. Ademais, para os ensaios de citotoxicidade com macrófagos peritoneais murinos e fibroblastos (L929), bem como, para os de combinações com promastigotas, foi utilizado o teste de viabilidade resazurina. Os cinco compostos LNN01, LNN03, LNN04, LNN05 e LNN07 exibiram boas propriedades farmacocinéticas, biodisponibilidade oral e fraca atividade antioxidante. Quanto à citotoxicidade, todos os compostos demonstraram segurança citotóxica, com CC50 contra macrófagos peritoneais murinos de 9,34 a >25 μM e para fibroblastos (L929) de 110 a >200 μM. Em relação a atividade leishmanicida, o LNN03 demonstrou a maior atividade (CI50 = 0,60 μM), seguido por LNN05 (0,68 μM), LNN04 (1,18 μM), LNN07 (1,43 μM) e LNN01 (2,20 μM), apresentando elevada seletividade. Quanto à ação dos compostos LNN01 e LNN03 em combinação com anfotericina B apresentaram efeito aditivo em todas as proporções avaliadas. Desse modo, os resultados reforçam o potencial da série LNN como candidatos promissores a novos fármacos para o tratamento da LC.