Caracterização termodinâmica da resposta imune humoral contra a proteína do envelope do vírus da Dengue

Abstract

Evasão imune é o fenômeno pelo qual um patógeno passa a escapar das tentativas do sistema imune do hospedeiro de combatê-lo, geralmente por acúmulo de mutações genéticas. A evasão imune humoral pode ser modelada quimicamente como um sistema de interações proteína a proteína (anticorpo-antígeno), no qual alterações no antígeno nativo podem levar ao desligamento do complexo. Variações de duas ordens de grandeza na constante de dissociação do complexo mutante em relação ao nativo, correspondentes a aumentos de energia livre de Gibbs (∆∆G) de 2,84 kcal/mol, são suficientes para levar à evasão. A Dengue é a mais importante doença viral transmitida por mosquitos, causada por um flavivírus de RNA (DENV) com quatro sorotipos distintos. No paradigma fisiopatológico vigente, não há evasão imune por sorotipo (um paciente pode contrair cada sorotipo de DENV apenas uma vez). Porém, a situação epidemiológica de 2024 (aumento desproporcional de incidência ao curto intervalo) e evidências da possibilidade de evasão imune na Dengue, podem apontar o contrário, motivo deste trabalho. A hipótese principal foi de que o acúmulo de mutações na proteína mais antigênica do sorotipo 2 de DENV, a proteína do envelope (E), pode provocar evasão imune humoral. Tendo em vista o alto volume de dados e a necessidade de cálculos rápidos, comum em problemas biológicos, tal hipótese foi testada por três metodologias computacionais distintas, duas com cálculo por métodos físicos (Rosetta Flex ddG e FoldX), e uma por algoritmo de aprendizagem de máquinas (PBEE). Comparamos o ∆∆G de interação da proteína E com anticorpos de mamíferos àquela entre os mesmos anticorpos e proteínas E com estrutura resolvida no PDB (cepas de 2010-2014) e mais recentes (2023-2024), obtidas em parceria com a Rede Genômica da FIOCRUZ. Resultados dos métodos físicos corroboram a hipótese principal; já os do PBEE corroboram a hipótese nula, sendo os únicos compatíveis com a determinação experimental de ∆∆G de complexos da proteína E, disponível para quatro das dez estruturas testadas em nosso conjunto de dados. Tais resultados não sugerem ocorrência de evasão imune nas cepas testadas até o momento, e infere-se que as estratégias vacinais desenvolvidas e testadas experimentalmente devem manter sua eficácia por ora. O trabalho traz novidade metodológica, dado o desenvolvimento de um novo protocolo de avaliação computacional rápida de evasão imune humoral em vírus a partir de dados de sequenciamento genômico. Espera-se que este contribua para melhor compreensão da fisiopatologia e dinâmica viral, permitindo o desenvolvimento de ferramentas de vigilância epidemiológicas mais robustas, acuradas e preditivas, incluindo a previsão de eficácia vacinal frente a futuros surtos.