CRISPR-CAS9 Como ferramenta terapêutica na anemia falciforme : abordagens modulatórias do BCL11A para elevação da hemoglobina fetal

Abstract

A Anemia Falciforme (AF) é a forma clássica da doença falciforme, que possui como principal característica a presença da Hemoglobina S (HbS). Quando se encontra em baixa pressão de O2, ela polimeriza e forma longas fibrilas, originando as hemácias falcizadas, que apresentam moléculas de adesão anormais, aumentando assim sua aderência. A adesão celular aumentada, junto com outros fatores, resulta em graves complicações clínicas. Como forma de tratamento, alguns dos principais esforços dos pesquisadores estão sendo voltados para a indução da hemoglobina fetal (HbF), fundamental na melhora do quadro clínico do paciente por competir com a HbS, interferindo na sua polimerização. Para tanto, muitos estudam a possibilidade do uso do CRISPR-Cas9 (Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Interespaçadas associadas à proteína 9) como tratamento para AF, visto que essa ferramenta é capaz de editar o genoma das células do paciente, sendo uma dessas formas a modulação do gene BCL11A (Linfoma de células B/leucemia 11A), cuja função é inibir a produção de gama globina. Essa cadeia globínica compõe a estrutura da HbF (α2γ2). Este trabalho teve como objetivo explorar o uso do CRISPR-cas9 na modulação do BCL11A para a indução da HbF como possível tratamento para pacientes com AF. Para tanto, foi feita uma revisão integrativa de dados obtidos em artigos experimentais com foco no mecanismo estudado. Ao comparar diferentes alvos da ferramenta, concluiu-se que tanto a modificação do sítio de ligação dos promotores dos genes quanto o silenciamento do BCL11A são os alvos mais promissores e seguros. Ambos obtiveram elevados níveis de HbF, sendo o silenciamento do BCL11A o responsável por trazer benefícios comprovados por ensaios clínicos para os pacientes falciformes, como a eliminação das crises vaso-oclusivas e da necessidade de transfusão. A partir disso, foi possível concluir que o uso do CRISPR-Cas9 na modulação do BCL11A é bastante eficiente no aumento da HbF, o que traz benefícios para o paciente, sendo assim de suma importância a realização de mais estudos e ensaios clínicos com foco nessa ferramenta para assim popularizar o seu uso e garantir a sua segurança a longo prazo.