Avaliação da frequência e impacto prognóstico do polimorfismo de nucleotídeo único rs16754 do gene WT1 em pacientes adultos com leucemia mieloide aguda

Abstract

O WT1, fator de transcrição altamente expresso em cerca de 90% das leucemias mieloides agudas (LMA), apresenta funções antagônicas, atuando ora como oncogene, ora como supressor tumoral, dependendo do ambiente celular. Mutações adquiridas no gene que codifica esta proteína têm sido descritas em aproximadamente 10% dos pacientes com LMA, entretanto o impacto dessas mutações no desfecho desses pacientes permanece controverso. Destaque tem sido dado ao polimorfismo de nucleotídeo único (do inglês, single nucleotide polymorphism, SNP) sinônimo rs16754 (903A>G), por ter demonstrado efeito favorável no desfecho clínico dos pacientes. Mesmo sendo conhecidos como SNPs sinônimos, esses polimorfismos podem alterar o fenótipo através das alterações da estrutura e estabilidade do RNAm, do splicing alternativo e das mudanças na cinética de tradução. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi avaliar a frequência do SNP rs16754 em voluntários saudáveis e pacientes adultos com LMA de novo excluindo leucemia promielocítica aguda, por apresentar uma forma de tratamento diferente do esquema quimioterápico padrão (protocolo “3+7”), e avaliar o seu impacto no desfecho clínico. Foram incluídos no estudo 195 pacientes adultos com LMA de novo e 197 controles saudáveis (sem história prévia de doença hematológica ou oncológica). A genotipagem foi realizada por reação em cadeia da polimerase em tempo real. Para as análises de desfecho clínico foram incluídos 93 pacientes com LMA, tratados com o esquema quimioterápico padrão (protocolo “3+7”). A distribuição alélica entre os grupos estavam em equilíbrio Hardy-Weinberg. Ao todo, 113 pacientes (58%) apresentaram o genótipo selvagem WT1 AA, enquanto que 72 (37%) e 10 (5%) pacientes apresentaram o genótipo AG e GG, respectivamente. O cenário correspondente para indivíduos saudáveis foi: 141 indivíduos (72%) com o genótipo WT1 AA, 47 indivíduos (24%) com o genótipo WT1 AG e 9 indivíduos (4%) com o genótipo WT1 GG. O alelo G esteve associado com um risco aumentado para a LMA (OR=1,564; IC95%: 1,098-2,227; p=0,016), assim como os genótipos AG+GG em relação ao genótipo AA (OR=1,833; IC95%: 1,205-2,788; p=0,006). Ao restringir nossas análises aos 93 pacientes com LMA, variáveis clínicas e laboratoriais foram comparadas utilizando-se o modelo de herança dominante (ou seja, genótipo AA versus AG+GG). Não houve diferenças significativas entre os grupos. A mediana de seguimento foi de 270 dias (IC95%: 134-406) e a sobrevida global (SG) estimada em cinco anos foi de 15,9%. Houve uma tendência para uma maior SG estimada em cinco anos do grupo com ao menos um alelo mutante (AG+GG) em relação ao grupo sem o alelo mutante (AA) (18,7% e 14,8%, respectivamente), entretanto, a diferença não foi significante (p=0,65). Os genótipos mutados também não apresentaram impacto na sobrevida livre de doença (p=0,92) e na taxa de remissão completa (p=0,08). Em resumo, nós demonstramos que o polimorfismo WT1 rs16754 foi associado com um maior risco para o desenvolvimento da LMA, embora sem impacto no desfecho clínico dos pacientes.