Avaliação da atividade antitumoral de novos compostos derivados de furanos e tiofenos 2-substituídos

Abstract

O câncer é responsável por mais de 8,2 milhões de mortes em todo mundo, tornando-se um grave problema de saúde pública mundial. Embora seja vasta a lista de fármacos utilizados na quimioterapia, os efeitos colaterais e a baixa eficácia decorrente da resistência por células tumorais, restringem o uso dos quimioterápicos existentes. Além disso, compostos quirais podem ser tóxicos por parte de um de seus enantiômeros. Alternativamente, compostos aromáticos heterocíclicos, tais como furanos e tiofenos, vêm sido descritos como interessantes substâncias com atividades antimicrobiana, antifúngica e antitumoral, deste modo, é relevante a prospecção de novos compostos a fim de melhorar as estratégias farmacológicas atuais. Neste contexto, o presente trabalho teve como objetivo investigar a atividade antitumoral de dezoito compostos contendo a função furano ou tiofeno em suas estruturas. Para isso, foi avaliada a citotoxicidade dos compostos em células tumorais (NCI-H292, HT-29, MCF-7, Hep-2, MOLT-4, HL-60 e K562) e em células saudáveis (PBMC) através do método do MTT. Hemácias humanas foram utilizadas para avaliar a atividade hemolisante. Ainda, foram avaliadas morfologia, potencial apoptótico e potencial de membrana mitocondrial em células HL-60 para verificação da via de morte celular e teste de toxicidade aguda em camundongos. Do total de compostos testados, dois derivados de furano (3e e 3g) mostraram citotoxicidade para quatro ou mais linhagens cancerígenas, sendo, a substância 3g citotóxica para todas as linhagens celulares, em mistura racêmica (rac-3g) ou em resolução enantiomérica r (r-3g), com valores de CI50 variando entre 4,09 μM/mL (HL-60) e 27,67 μM/mL (NCI-H292). Os valores de CI50 em diferentes tempos de tratamento (24, 48 e 72 h) demonstram a ação tempodependente da substância 3g tanto em células tumorais (HL-60 e K-562) quanto em células saudáveis PBMC. Em ambas as conformações, 3g apresentou CI50 em PBMC superior ao fármaco padrão doxorrubicina, dessa forma, mostrou ser menos citotóxica para esse tipo celular. O composto 3g também não causou danos a membrana de hemácias, apresentando CE50 superior a 2047 μM/mL. Os resultados obtidos por citometria de fluxo indicam que rac- 3g induz necrose celular a depender da concentração, no entanto, indícios de apoptose foram observados na análise morfológica em HL-60. O ensaio de toxicidade em camundongos mostrou toxicidade aos órgãos fígado e rins, que provavelmente pode ter sido causado pelo metabolismo do furano. Tendo em vista os dados observados foi possível concluir que rac-3g é uma promissora substância antiproliferativa com ação tempo e dose-dependente, podendo agir por via necrótica ou apoptótica, sendo, ainda tóxica na dose de 50 mg/kg para fígado e rins de camundongos. Porém, ainda são necessários ensaios de maior poder discriminativo para confirmação da via de morte celular induzida por rac-3g. Também é interessante que seja realizada intervenção química de forma que o centro furano seja protegido da ação enzimática, assim, espera-se que aja diminuição de seus efeitos colaterais.