Aplicações de metodologias teóricas em estudos de QSAR-3D de Pirimidinas substituídas

Abstract

Este trabalho tem em vista um estudo sistemático para a determinação de um modelo QSAR-3D para uma série homóloga de pirimidinas substituídas, cujas atividades anti-inflamatórias são conhecidas. Estudos preliminares de QSAR clássica, incluindo parâmetros calculados pelo método AM1, mostraram a importância de parâmetros eletrônicos na previsão, bem sucedida, de um novo composto mais ativo. Devido à dependência dos parâmetros eletrônicos dos modelos QSAR com a geometria e função de onda utilizada, foi realizada uma investigação sistemática do nível de cálculo e do conjunto de base na etapa inicial deste trabalho. A molécula não substituída (5h) foi selecionada como modelo para os demais compostos da série e, inicialmente, cálculos de orbitais moleculares em níveis AM1, HF e DFT e MP2 foram realizados para as funções de base com e/ou sem funções difusas e de polarização através do programa G98. A análise quimiométrica e comparações com dados de cristalografia de raio-X de sistemas similares sugeriram o emprego do método DFT-BP86/6-31G** para o estudo das demais moléculas desta série. Após a determinação do método e da função de base a serem utilizados, fez-se um estudo conformacional para determinação das geometrias de equilíbrio das pirimidinas substituídas e então foi avaliado o efeito da otimização completa ou parcial da geometria destas moléculas sobre a distribuição de cargas CHelpG, utilizando-se o método quimiométrico PCA. Por último, foi o estudo da SPE desta série para as moléculas totalmente otimizadas. Nesta etapa foram utilizados os níveis de cálculo AM1 e BP86/6-31G** para se avaliar o efeito da metodologia de cálculo na estimativa da SPE a partir de uma mesma geometria de equilíbrio. Utilizou-se o programa ALINHAMOL para estabelecer a geometria sob a qual seriam realizados os cálculos da SPE com o programa G98. Em seguida, o programa CAMOL foi utilizado para gerar uma matriz de dados do PE com a qual se desenvolveram os procedimentos de QSAR-3D. Foi feita uma análise sistemática da influência das variáveis de execução deste programa (valores de corte, etc.) na qualidade dos modelos quimiométricos (PCA e PLS) obtidos posteriormente. Nossos resultados indicaram que há um grande comprometimento entre o método/função de base e a SPE, uma vez que o padrão do gráfico dos escores de PC1 versus PC2 dependerá de maneira significativa da escolha da metodologia de cálculo. Já a análise de regressão, mostrou que não há grande influência das variáveis do programa CAMOL (VCDS e VCIS) com a qualidade de previsão dos modelos obtidos