Análise da expressão de galectinas no adenocarcinoma ductal pancreático: potencial biomarcador de desfecho clínico

Abstract

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é caracterizado por um microambiente complexo que compõe cerca de 90% da massa tumoral, formado por células imunes, nervosas, fibroblastos, mastócitos, proteínas solúveis e matriz extracelular. A expressão das galectinas (GAL) neste microambiente está associada aos eventos de evasão imunológica, promoção de metástase e resposta terapêutica. Este estudo investigou a expressão dos transcritos LGALS1, LGALS2, LGALS3, LGALS4 e LGALS9 no PDAC e seu microambiente, avaliando sua utilidade como biomarcadores de desfecho clínico. Análises in silico foram realizadas em coortes de pacientes com PDAC, abrangendo tumores primários, sítios metastáticos e subpopulações de células do microambiente. O perfil transcriptômico foi relacionado ao esquema terapêutico e desfecho clínico. Complementarmente, microdissecção a laser, RT-qPCR, imuno-histoquímica, imunofluorescência e análise do perfil de metilação foram realizadas para investigar a expressão e regulação dos transcritos no PDAC.Os resultados revelaram a maior expressão de LGALS1 (p=4.50E-21), LGALS3 (p=6.29E-27), LGALS4 (p=3.25E-13) e LGALS9 (p=4.13E-08) em tumores primários comparados aos controles. Em metástases hepáticas, houve aumento de LGALS1 (p=6.84E-06) e redução de LGALS9 (p=6.79E-09; p=8.75E-05). No estroma tumoral LGALS1 foi mais expresso, enquanto a expressão de LGALS3 e LGALS4 predominaram nas células tumorais. Dados de RNA-seq indicaram a elevada expressão de LGALS1 em células imunes e miofibroblastos, enquanto LGALS3 foi encontrado em células B, macrófagos M1, M0 e T reguladoras. A maior expressão de LGALS4 e LGALS9 foi associada a maior sobrevida livre de doença (p=9.81E-04) e a maior expressão de LGALS4 correlacionou-se com maior sobrevida global (p=2.67E-03). Em contraste, LGALS1 foi associado a maior risco de morte (p=1.72E-04; HR>1), especialmente em pacientes sem tratamento com FOLFIRINOX (p=3.97E-03). LGALS2 apresentou expressão reduzida em tumores primários (p=8.76E-22) e metástases (p=2.75E-30), com redução progressiva da expressão em modelo KIC murino. Níveis séricos de Gal-2 foram menores em pacientes com PDAC e metástases, enquanto RNA- seq revelou alta expressão em células dendríticas e T CD4 do microambiente do PDAC. Em conjunto, esses resultados sugerem LGALS1 e LGALS4 como potenciais biomarcadores prognósticos e alvos terapêuticos, enquanto a redução da expressão de LGALS2 destaca sua relevância como biomarcador de desfecho clínico no PDAC.