Avaliação da Ação Esquistossomicida de Derivado Tiazólico PBT2, in vitro, Contra Esquistossômulos E Vermes Jovens E, in vivo, Contra Vermes Adultos De Schistosoma mansoni

Abstract

Diante da urgência por novos fármacos contra a esquistossomose, doença tropical negligenciada, que no Brasil possui dependência do praziquantel (PZQ), este estudo investigou o potencial do derivado tiazólico PBT2 sintetizado no LQIT/UFPE in silico, in vitro e in vivo, contra diferentes estágios do Schistosoma mansoni, além da segurança citotóxica da molécula. As predições in silico nas plataformas SwissADME e pkCSM indicaram que o PBT2 possui ADMET e biodisponibilidade oral satisfatórias, validando continuidade da pesquisa in vitro e in vivo. In vitro, esquistossômulos e vermes jovens foram incubados em meio RPMI suplementado e expostos ao PBT2 (200 a 6,25 µM) para avaliação da mortalidade e motilidade e o derivado demonstrou potente atividade esquistossomicida dose-dependente contra formas imaturas. As concentrações de 200 e 100 μM induziram escore 0, caracterizada pela interrupção da motilidade corporal e do peristaltismo interno em apenas 3 horas em esquistossômulos e vermes jovens. A concentração de 50 μM levou à escore 0 em 12 horas para esquistossômulos e 24 horas para vermes jovens, enquanto a dose de 25 μM alcançou o escore 0 em 24 horas para esquistossômulos. Ensaios de MTT confirmaram a perda de viabilidade celular nas doses de 200, 100 e 50 μM (p < 0,001), gerando reduções superiores a 90% em esquistossômulos e a 80% em vermes jovens. O CL50 estabelecido foi de 27,84 μM para esquistossômulos e 32,85 μM para vermes jovens. Em contrapartida, a avaliação em células de defesa murinas revelou baixa toxicidade, com CC50 de 193,9 μM para esplenócitos e 297,3 μM para macrófagos peritoneais, conferindo índices de seletividade seguros de 6,96 e 5,9, respectivamente para esplenócitos e de 9,96 e 8,44 para macrófagos peritoneais, respectivamente. Na etapa in vivo, camundongos infectados foram tratados oralmente por 5 dias consecutivos a partir do 45º dia pós-infecção. O PBT2 reduziu de forma dose-dependente (nas doses de 200, 100 e 50 mg/kg) o número de ovos por grama de fezes em 75,55%, 60,91% e 56,98%, respectivamente (p < 0,001). A carga total de vermes diminuiu em 62,31%, 45,44% e 39,65% (p < 0,001), sem distinção entre vermes totais e fêmeas. O tratamento também afetou a carga de ovos nos tecidos, com reduções entre 45,79% e 36,38% (p < 0,001) no fígado, e entre 57,68% e 38,60% no intestino. Quanto ao padrão de oviposição, houve um aumento de 53,71% (p < 0,001) e 50,43% (p < 0,01) de ovos maduros nas doses de 200 e 100 mg/kg, e os percentuais de ovos mortos no tecido intestinal foram de 19,71% (p < 0,001), 14,86% (p < 0,01) e 9,71% (p < 0,01) para as três doses testadas. Além disso, a análise histomorfométrica apontou que o PBT2 atenuou significativamente (p < 0,001) a principal patogenia da doença, promovendo uma redução de 51,31% (200 mg/kg) e 31,75% (100 mg/kg) no volume médio dos granulomas hepáticos. Esses achados em conjunto reforçam o potencial do PBT2 como um candidato promissor para o desenvolvimento de alternativas terapêuticas e justificam a continuidade das pesquisas para a otimização de seus regimes de tratamento.