Efeito do ácido lisofosfatídico na lesão renal aguda induzida por isquemia-reperfusão

Abstract

A lesão renal aguda é (LRA) uma síndrome multifatorial que apresenta fatores subjacentes ainda não totalmente entendidos, como o papel do ácido lisofosfatídico (LPA), um lipídeo bioativo que possui importante ação como molécula sinalizadora. O túbulo proximal renal é o um dos ambientes mais propícios a alterações nesta lesão, que são induzidas principalmente pelo estresse oxidativo. Nesse estudo, investigamos o efeito do ácido lisofosfatídico (LPA) sobre mecanismos renais do status oxidativo e de reabsorção de sódio em condições normais e na presença de injúria, em modelos experimentais in vitro e in vivo. Uma linhagem de células epiteliais do túbulo proximal (LLC-PK1) foi exposta a diferentes doses do LPA, em diferentes tempos, além da exposição prévia ao inibidor do receptor 1/3 do LPA (LPAR1/3) Ki16425, ao inibidor da NADPH oxidase apocinina e ao mimético da superóxido dismutase (SOD) tempol. Outra parte do estudo foi realizada utilizando ratos Wistar machos com 120 dias que foram submetidos à indução de LRA através da isquemia-reperfusão (IR) bilateral (n=12), seguindo reperfusão por 24 horas. Parte desses animais (n=6) recebeu 1 hora antes do procedimento de IR dose única de LPA (5 mg/kg de peso corpóreo, via intraperitoneal). Outro grupo foi submetido apenas à mimetização da cirurgia (n=6). Em células LLC-PK1, o LPA mostrou efeito concentração-dependente e tempo dependente na diminuição da viabilidade celular em condições basais e na presença de injúria induzida por hipóxia-reoxigenação. O LPA também induziu, de maneira concentração-dependente, elevação da produção de espécies reativas do oxigênio (ROS). Os efeitos do LPA nas células LLC-PK1 foram inibidos pelo inibidor do LPAR1/3, pelo inibidor da NADPH oxidase e pelo mimético da SOD. Em ratos, a presença do LPA intensificou a lesão renal induzida pela IR, conforme observado pela amplificação: i) do aumento de duas vezes nos níveis séricos de creatinina e ureia (P<0.001); ii) da inibição da (Na++K+)ATPase (P<0.05); iii) da ativação da NADPH oxidase (P<0.05); e iv) da inibição da catalase (P<0.05). Esses dados indicam que o LPA representa uma via de sinalização celular associada com disfunção renal, e, portanto, é um potencial alvo terapêutico na lesão renal aguda.