Losartana, um antagonista dos receptores AT1 de angiotensina-II, reverte as alterações comportamentais em um modelo animal de esquizofrenia de dois insultos

Abstract

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave caracterizado por sintomas positivos (delírios e alucinações), negativos (isolamento social) e cognitivos (déficit de memória). Sua fisiopatologia é multifatorial e envolve uma desregulação na neurotransmissão, neuroinflamação e estresse oxidativo. Evidências recentes indicam que o sistema renina-angiotensina (SRA) central participa da modulação da função neural. A ativação dos receptores AT1 da angiotensina II tem sido associada a alterações neuroquímicas e comportamentais relevantes para o transtorno, representando um potencial alvo de intervenção terapêutica. O objetivo deste trabalho foi investigar a participação do SRA central, através da utilização do antagonista dos receptores AT1, em um modelo animal de esquizofrenia de “dois insultos” induzido pela ativação imune neonatal com Poli(I:C) associada a cetamina durante a adolescência. Para isso, ratos Wistar neonatos machos receberam injeções intraperitoneais (i.p.) de veículo (Grupo salina, n=14) ou Poli(I:C) 2mg/kg/dia (Grupo Poli(I:C), n=15) entre o 5° e 7° dia de vida pós-natal (PN5-PN7), e a temperatura corporal foi diariamente monitorada. No 40° dia de vida (PN40), esses animais foram divididos nos seguintes subgrupos: (i) Grupo 1 (n=6), ratos do grupo salina submetidos à administração de salina (0,1ml/Kg/dia, i.p); (ii) Grupo 2 (n=7), ratos do grupo Poli(I:C) submetidos à administração de salina e cetamina (20mg/Kg/dia, i.p); (iii) Grupo 3 (n=8), ratos do grupo salina submetidos à administração de losartana (10mg/Kg/dia, i.p) e salina; e, (iv) Grupo 4 (n=8), ratos do grupo Poli(I:C) que receberam losartana e cetamina. Os tratamentos foram realizados durante 15 dias consecutivos. Entre o PN56 e PN66, o comportamento dos animais foi avaliado nos testes do campo aberto (TCA), interação social (TIS) e labirinto aquático de Morris (LAM). Os resultados mostraram que o Poli(I:C) reduziu a temperatura corporal (hipotermia) dos ratos neonatos após 30 e 60min das injeções. No TCA, a associação Poli(I:C) + Cetamina reduziu a movimentação total e vertical em 33,5% e 35%, respectivamente, e aumentou em 61% o comportamento de autolimpeza, caracterizando os sintomas do tipo positivos da esquizofrenia. Estas alterações comportamentais foram totalmente revertidas pelo tratamento com losartana. No TIS, a associação Poli(I:C) + Cetamina reduziu a frequência (34,4%) e o tempo total das interações sociais (53,8%), caracterizando os sintomas do tipo negativos, efeitos que foram revertidos pela losartana. No LAM, o grupo Poli(I:C) + Cetamina apresentou uma redução no tempo de exploração do quadrante correto do labirinto, indicando um prejuízo na memória espacial, efeito que foi revertido pelo tratamento com losartana. Em conjunto, nossos resultados sustentam a hipótese da participação do SRA central, via modulação dos receptores AT1, nos mecanismos neurobiológicos da esquizofrenia, contribuindo, portanto, para a identificação de um novo alvo de intervenção terapêutica.