Expressão gênica e variantes do CTLA4 na reconstituição imune de pessoas vivendo com HIV sob tratamento antirretroviral

Abstract

Pertencente à subfamília Orthoretrovirinae, o vírus da imunodeficiência humana (HIV, do inglês, Human Immunodeficiency Virus) causa depleção progressiva dos linfócitos T CD4+, essenciais para a resposta imunológica adaptativa. Apesar dos avanços da terapia antirretroviral (TARV), que reduz a carga viral a níveis indetectáveis (<50 cópias/mL) e aumenta a sobrevida das pessoas vivendo com HIV (PVHIV), cerca de 10% a 40% desses indivíduos apresentam recuperação imunológica insatisfatória, mesmo sob supressão virológica sustentada. Esses casos, denominados de não respondedores imunológicos (INR), mantêm contagens de linfócitos T CD4+ abaixo de 500 células/mm³, o que está associado a maior risco de morbimortalidade. Evidências indicam que mecanismos como produção tímica reduzida, inflamação crônica e exaustão celular mediada por receptores inibitórios, como CTLA-4, PD-1 e TIGIT, influenciam a reconstituição linfocitária. Além disso, variações genéticas no gene CTLA4, como as variantes rs231775 e rs3087243, podem modular sua expressão e afetar a recuperação imunológica. Deste modo, este estudo teve como objetivo avaliar a expressão relativa do CTLA4 e a influência das variantes rs231775 e rs3087243 na reconstituição imunológica de PVHIV em TARV, bem como comparar parâmetros clínicos entre respondedores imunológicos (IR), INR, imunocompetentes (ICPe) e imunocomprometidos (ICPr). Para isso, foram incluídos 129 indivíduos ≥18 anos, que estavam em 18 meses de TARV e que foram acompanhados no HC/UFPE e IMIP, apresentando supressão virológica e boa adesão ao tratamento. A metodologia envolveu análises de expressão gênica por RT-qPCR com sondas TaqMan, genotipagem das variantes e comparação estatística das variáveis clínicas e imunológicas. As análises revelaram diferenças significativas entre IR e INR, e ICPe e ICPr, para a contagem de CD4+ pré-TARV, CD4+ após 18 meses, razão CD4/CD8 aos 18 meses e percentuais de CD4+ e CD8. A expressão relativa do CTLA4 não diferiu entre IR vs INR (p=0,306; FC=-1,26) nem entre ICPe vs ICPr (p=0,5986; FC=-1,11). Para o rs231775, foi observado maiores níveis de IL-2 no genótipo AG em comparação ao AA (p=0,0045) e no modelo dominante (p=0,0161), além de níveis elevados de IL-6 no genótipo GG no modelo recessivo (p=0,0205), sem outras associações significativas. Esses achados reforçam que variáveis clínicas, como idade, esquema terapêutico e tempo até início da TARV influenciam a recuperação imunológica, destacando o valor do diagnóstico e tratamento precoces. A contagem de CD4+ pré-TARV se confirmou determinante para a reconstituição linfocitária, e a razão CD4/CD8 evidenciou a relevância dos dois primeiros anos de tratamento. Embora a expressão de CTLA4 não tenha distinguido os grupos, os efeitos do rs231775 sobre IL-2 e IL-6 indicam que fatores genéticos modulam vias homeostáticas cruciais. Assim, os dados apontam que a recuperação imunológica resulta da interação entre condições clínicas iniciais e perfis genéticos individuais.