Avaliação da expressão gênica do inflamassoma NLRP3 e de citocinas da inflamação em indivíduos com anemia falciforme e úlceras de membro inferior

Abstract

A anemia falciforme (AF) é uma doença hereditária caracterizada por inflamação crônica e diversas complicações clínicas, entre as quais se destacam as úlceras de perna ou maleolares (UMs). Estudos recentes têm evidenciado o papel central das citocinas pró-inflamatórias e dos genes do inflamassoma NLRP3 na fisiopatologia dessas lesões. Neste estudo, foram avaliados 96 adultos, divididos em quatro grupos: 23 com AF e UMs abertas (UMA), 22 com AF e UMs fechadas (UMF), 31 controles HbSS sem UMs e 20 controles HbAA. Os resultados mostraram que os níveis de hemoglobina fetal (HbF) (p = 0,004) e hemoglobina total (p = 0,014) foram significativamente menores no grupo UMA, sugerindo maior gravidade clínica nesse subgrupo. A dosagem das citocinas séricas revelou níveis elevados de TNF-α e IL 12p70 em pacientes com UM, inclusive naqueles sob tratamento com hidroxiureia (HU), indicando inflamação persistente apesar da terapia convencional. A análise discriminante (PLS-DA) demonstrou separação parcial dos grupos com base nos níveis de citocinas, e os escores de importância variável (VIP) destacaram TNF-α e IL-8 como citocinas essenciais para distinguir entre os grupos clínicos. Observou-se ainda forte correlação entre citocinas inflamatórias e marcadores hemolíticos, sugerindo uma inter-relação entre hemólise, inflamação e dano tecidual. No que se refere à expressão gênica, CASP1 estava mais expresso no grupo UMF em comparação aos controles HbAA (p = 0,001), enquanto NLRP3 mostrou expressão aumentada tanto nos grupos UMF (p < 0,001) quanto UMA (p = 0,001). Por outro lado, IL18 estava menos expresso nos grupos UMA (p = 0.002) e UMF (p = 0,004) em relação ao grupo Controle-HbSS, independentemente do uso de HU, sugerindo que a hidroxiureia não modula a transcrição desse gene nesse contexto. Esses achados indicam que a diminuição da expressão de IL18 pode estar associada à cronicidade das úlceras de perna na AF, independentemente do estágio da doença ou da terapia utilizada. Em conjunto, nossos achados reforçam que as úlceras de perna na AF resultam de uma interação multifatorial entre inflamação crônica, hemólise e comprometimento da cicatrização de feridas. Níveis elevados de citocinas, especialmente TNF-α, em pacientes com úlceras ativas e cicatrizadas destacam o ambiente inflamatório persistente associado a essa complicação, mesmo após a resolução clínica. Além disso, sugerem uma desregulação da sinalização mediada por IL-18 no ambiente inflamatório crônico das UMs, ressaltando a importância de abordagens terapêuticas complementares, como terapias anti-inflamatórias, e sugerindo que TNF-α, IL-8, CASP1, NLRP3 e IL-18 podem ser potenciais biomarcadores e alvos para o manejo futuro dessas complicações na AF. Pesquisas futuras devem se concentrar nos mecanismos de inflamação crônica e nas vias do inflamassoma para desenvolver tratamentos personalizados e eficazes para pacientes com AF e UMs.