Desenvolvimento de um índice prognóstico baseado nos moduladores da expressão do genoma mitocondrial para pacientes com leucemia mieloide aguda

Abstract

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica caracterizada por marcantes heterogeneidades clínica, genética e molecular, que influenciam diretamente o comportamento biológico e o prognóstico da doença. Estudos recentes apontam que alterações no metabolismo mitocondrial desempenham um papel central na modulação da dinâmica das células leucêmicas, influenciando processos como proliferação, diferenciação, resistência ao tratamento e evasão de morte celular. Esse metabolismo depende de uma interação coordenada entre o DNA mitocondrial e proteínas codificadas no núcleo que são posteriormente importadas para as mitocôndrias, garantindo a manutenção da função mitocondrial. Disfunções nesses processos, impactam diretamente a fisiologia celular e contribuem para a progressão tumoral. Dada a heterogeneidade da doença, é concebível que variações no perfil metabólico da massa tumoral possa influenciar na resposta terapêutica dos pacientes. Com base nesse contexto, este estudo tem como objetivo a construção de um índice prognóstico para sobrevida global, chamado MitoScore, baseado em genes associados à expressão do genoma mitocondrial. Para isso, foram utilizadas informações do banco MitoCarta3.0, com foco em duas classes funcionais associadas à biologia mitocondrial: dogma central mitocondrial e importação, triagem e homeostase de proteínas. A coorte de treinamento foi composta por dados de pacientes adultos com LMA de novo provenientes do banco de dados públicos The Cancer Genome Atlas (TCGA), enquanto as coortes de validação foram obtidas a partir dos bancos BeatAML, GSE71014 e GSE6891. A seleção gênica foi realizada por meio do algoritmo LASSO. A partir disso, o score foi calculado individualmente para cada paciente com base na expressão gênica ponderada pelos coeficientes retornados pelo modelo de LASSO. O MitoScore resultante foi então dicotomizado usando métricas de maximização de dados (cutpointr), considerando a sobrevida global como principal desfecho. Além disso, a curva ROC demonstrou considerável valor preditivo (AUC: 0,661 e 0,654 nas formas contínua e categórica, respectivamente). Em seguida, foram conduzidas análises das características clínicas, bem como análises transcriptômicas comparando os grupos de alto e baixo score, estas incluíram análise de expressão gênica diferencial, enriquecimento funcional por ontologia gênica, GSEA e CIBERSORTx. No TCGA, MitoScore elevado associou-se com ELN2022 desfavorável (p = 0,002) e aumento de blastos (p = 0,012), no BeatAML, baixo score associou-se com CEBPa mutado (p = 0,005). MitoScore elevado associou-se com TP53 mutado em ambas coortes (p = 0,002 e 0,004). No GSE6891, baixo score associou-se com NRAS mutado (p < 0,001). Em todas coortes, MitoScore elevado correspondeu a menor sobrevida global, especialmente nos subgrupos favoráveis e adverso do ELN2022. As análises transcriptômicas revelaram que o MitoScore elevado esteve associado ao enriquecimento de vias relacionadas ao metabolismo de RNA e ao aumento de células-tronco hematopoiéticas. As amostras desse grupo também apresentaram aumento de células-tronco leucêmicas quiescentes. Por outro lado, o MitoScore baixo esteve associado ao enriquecimento de vias do metabolismo de ácidos graxos, peroxissomos, fuso mitótico e presença de monócitos na medula óssea. Portanto, o MitoScore demonstrou-se um marcador prognóstico promissor, destacando o papel do metabolismo mitocondrial no prognóstico da doença.