Avaliação da atividade antiviral de novos derivados tiazolidínicos contra o zika vírus e o SARS-COV-2

Abstract

Os vírus emergentes representam problemas mundiais de saúde pública. Nos últimos anos, o Zika vírus (ZIKV) e o Coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) são considerados importantes vírus emergentes. Em 2016, a Organização Mundial de Saúde (OMS) declarou emergência internacional com 271.284 casos de infecção por ZIKV. A COVID-19 ocasionou a pandemia no ano de 2020. No mundo, até o dia 14 de abril de 2024, foram confirmados 775.335.916 casos e 7.045.569 mortes de COVID-19. Até o momento, não existem tratamentos específicos, eficazes e de baixo custo para ambas as infecções virais. Por isso, torna-se importante o estudo de novas estratégias terapêuticas para o avanço no tratamento das doenças virais. Nesse contexto, os compostos sintéticos tiazolidinas (TZDs) apresentam uma gama de atividades biológicas, dentre elas, ação antiviral. Assim, devido à atividade antiviral das TZDs descrita na literatura, o presente trabalho teve como objetivo avaliar a potencial antiviral de novos derivados TZDs contra o ZIKV e o SARS-CoV-2. Para avaliação da atividade antiviral, foi realizado uma triagem com dez derivados (ZKC4, ZK10, FT32, FT39, JB3, GQ394, GQ396, GQ402, ZKE15 e ZKE21) contra o ZIKV em diferentes concentrações. Após a seleção, os derivados ZKC10, GQ396 e GQ402 apresentaram melhor atividade

antiviral e foram selecionados para análises posteriores contra o ZIKV e o SARS-CoV- 2. No ensaio da redução do efeito citopático (ECP) para o ZIKV, o derivado ZKC10

apresentou IC50=57.4μM, o GQ396 obteve IC50=62.6μM e o GQ402 com IC50= 15.7μM. Na redução da carga viral do ZIKV por RT-qPCR, o derivado ZKC10 obteve melhor dose resposta com diferença significativa (p=0.0097) no tratamento em 24h. No ECP para o SARS-CoV-2 o ZKC10 obteve IC50 =33.7μM e foi considerado o derivado

mais promissor, assim como no ensaio de redução de carga viral pela técnica de RT- qPCR. A redução da carga vira pelo derivado ZKC10 foi significativa (p=0.0073) em 48h

e 72h (p=0.0020). O derivado GQ402 também obteve significância estatística (p=0.0464) após 72h de tratamento. Os três derivados alvos do estudo apresentaram viabilidade superior a 90%. O trabalho também avaliou as propriedades farmacocinéticas dos derivados. Adicionalmente, os ensaios in silico de docking molecular resultaram em importantes interações entre os ligantes e os resíduos testados capazes de modificar a

estabilidade das proteases presentes no SARS-CoV-2 (Mpro e PLpro) e no ZIKV (NS2B- NS3 e NS5). Por fim, ensaios in vitro demonstraram que o ZKC10 foi considerado o

derivado mais promissor por apresentar a melhor redução da carga viral contra o ZIKV e o SARS-CoV-2 e pode representar um novo agente terapêutico contra os vírus avaliados.