Estudo de degradação forçada para fármacos de baixa solubilidade : o caso da clofazimina

Abstract

Para o sucesso de um tratamento farmacológico, o medicamento deve ser eficaz e seguro. A estabilidade é essencial para manter essas características, evitando a perda do efeito terapêutico e a exposição a produtos tóxicos de degradação. As agências reguladoras no mundo preconizam através de diretrizes o desenvolvimento de um método indicativo de estabilidade (MIE) que seja seletivo para o fármaco e permita a quantificação e identificação dos produtos de degradação. Este método é desenvolvido através de estudos de degradação forçada, nos quais o fármaco é submetido a condições de estresse. A Clofazimina (CLZ), usado no tratamento da hanseníase, uma doença negligenciada e endêmica na América Latina, é um fármaco com baixa solubilidade, o que representa um grande desafio para o desenvolvimento estudos de degradação, que atestem sua qualidade. Nesse contexto, o trabalho objetivou, com auxílio de plataformas de predição in silico e ferramentas quimiométricas, obter a melhor condição de degradação para um fármaco lipofílico. Para tanto, a metodologia foi composta de três partes i. análise preditiva de degradação, na qual se encaixa a etapa de predição in silico dos produtos de degradação (PDs) e rotas de degradação; ii. desenvolvimento de um desenho experimental para estabelecer a melhor condição de degradação para o fármaco; iii. estudo de degradação propriamente dito, ensaios de degradação forçada em solução, além da iv. quantificação dos PDs por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência com Detector de Arranjo de Fotodiodo (CLAE-DAD). Um MIE foi desenvolvido e validado utilizando CLAE-DAD, em coluna C8 (250 x 4,6 mm, 5 μm). Além disso, a análise do PCA pode determinar qual a melhor condição para a formação de PDs em um nível de solubilidade ideal para o fármaco de modo que houvesse consistência no balanço de massas feitos para atestar as degradações. O fármaco foi submetido à degradação alcalina, ácida e oxidativa e apresentou a formação de 3 PDs no total, podendo ser atestado pela validação do método. Assim, o MIE desenvolvido poderá ser utilizado nos estudos de estabilidade e de aperfeiçoamento farmacotécnico para fármacos com baixa solubilidade, garantindo a qualidade do medicamento distribuído.