Planejamento, síntese e avaliação de citotoxicidade e atividade antiviral de novos derivados imidazolidínicos

Abstract

O vírus SARS-CoV-2 causou uma crise sanitária de escala mundial como agente etiológico da coronavirus disease (COVID-19). Com mais de 770 milhões de casos confirmados em todo planeta, pacientes afetados por essa virose podem desenvolver a síndrome respiratória aguda grave (SRAG), assim como disfunções de ordem renal e cardíaca. A ausência de um tratamento específico e padronizado para a COVID-19 fez com que a comunidade científica se mobilizasse em prol de diferentes abordagens terapêuticas, incluindo o planejamento de novos fármacos a partir de estudos in vitro e computacionais. Servindo de scaffold para a criação de moléculas bioativas, a hidantoína é um imidazol ligado a dois átomos de oxigênio bastante corrente na química medicinal, por muitos de seus derivados já terem apresentado ação antitumoral, anticonvulsivante e antiviral. Neste trabalho, a hidantoína serviu de base para uma nova série de derivados imidazolidínicos, a LPSF/AV, tendo como alvo terapêutico a protease principal de coronavírus (Mpro). Para isso, 10 moléculas finais, LPSF/AV-2, AV-3, AV-4, AV-6, AV-7, AV-9, AV-10, AV-12, AV-13 e AV-14, foram sintetizadas em duas etapas reacionais: (i) condensação de Knoevenagel entre a hidantoína e aldeídos selecionados; (ii) N-alquilação com o grupamento terc-butilbenzila. O rendimento desses produtos variou entre 31% e 83%, e suas estruturas foram corroboradas com análises de espectrometria de massas, ressonância magnética nuclear e espectroscopia de infravermelho. Os compostos demonstraram em ensaio in vitro não serem citotóxicos para células saudáveis Vero-E6, e seus parâmetros de farmacocinética in silico sugerem que absorção no trato gastrointestinal, não passando, entretanto, pela barreira hematoencefálica. Análises de docking molecular indicam uma alta afinidade de ligação entre os compostos sintetizados e a Mpro, denotando interações intermoleculares com aminoácidos importantes do sítio catalítico da enzima, HIS41 e CYS145. As moléculas da série LPSF/AV demonstraram potencial com agentes anti-SARS-CoV-2.