Inibidores da enzima aldose redutase contendo o anel da 2- tiopirimidin-4-ona : design, síntese e avaliação biológica

Abstract

Aldose redutase (AR) é a primeira enzima da via do poliol, responsável por converter glicose em sorbitol. A inibição da aldose redutase pode ajudar a prevenir ou controlar complicações diabéticas, como a retinopatia, neuropatia e nefropatia diabética. Neste estudo, cinquenta e cinco derivados da 2-tiopirimidin-4-ona foram sintetizados utilizando método de S-alquilação ou de cicloadição alcino-azida catalisada por cobre (CuAAC). Todos os compostos sintetizados foram submetidos a triagem virtual via docking molecular, utilizando duas estruturas cristalográficas distintas da aldose redutase: uma com um sítio de ligação fechado (PDB ID 2FZD) e a outra com um sítio de ligação aberto (PDB ID 1US0). Além disso, os compostos foram testados como inibidores da aldose redutase através de ensaios in vitro. As simulações computacionais e os ensaios de inibição revelaram que as moléculas derivadas da síntese por CuAAC exibiram alta afinidade pelo sítio de ligação da AR. Ensaios in vitro identificaram um composto promissor com uma CI50 de 1,8 μM, mostrando potencial como inibidor da aldose redutase. Os melhores protótipos foram testados em células VERO por meio do ensaio de viabilidade celular MTT (brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5- difeniltetrazólio) e apresentaram baixa toxicidade. O composto P6b foi incorporado em uma resina fotopolimerizável para o desenvolvimento de um sistema de liberação controlada de fármacos. Esse processo visa adaptar o material para impressão 3D, otimizando a administração do inibidor para o tratamento da retinopatia diabética. Este trabalho contribuiu significativamente para a identificação de novos candidatos a inibidores da aldose redutase (AR).