Avaliação de atividades biológicas in vitro e in silico de derivados o-glicosídicos

Abstract

O câncer é uma patologia multifatorial de alta complexidade cuja capacidade metastática eleva significativamente a mortalidade. Os entraves para o tratamento dessa doença envolvem propriedades teratogênicas, mutagênicas e citotóxicas das terapias anticâncer. Paralelamente à cancerologia, a antibioticoterapia revolucionou a clínica, aumentando a expectativa de vida. Entretanto, o uso excessivo de antibióticos culmina no problema de resistência antimicrobiana. À vista disso, biomoléculas advindas de carboidratos, como O-glicosídeos, podem ser promissoras para o desenvolvimento de novos fármacos com potencial terapêutico. O objetivo foi investigar as propriedades anticâncer e antibacteriana de derivados de O-glicosídicos (G1- G5). A citotoxicidade dos compostos foi avaliada pelo método de MTT em linhagens celulares tumorais (JURKAT, HL-60, HT-29, MCF-7) e normal (L-929) para determinação do percentual de inibição em 25 μg/mL. Selecionou-se a molécula O-glicosídica (G5) com melhor resultado de percentual de inibição diante das células tumorais (HL-60, HT-29, JURKAT e MCF-7). Para esse composto, determinou-se o IC50 nas concentrações de 0,781-25 μg/mL em 72 h e o índice de seletividade (IS) do composto com melhores resultados de (G5) diante das linhagens JURKAT, HL-60 e HT-29. Realizaram-se as análises das alterações morfológicas induzidas pelo composto G5 nas concentrações de IC50(9 μg/mL) e o dobro da IC50 (18 μg/mL). Já a atividade antibacteriana dos cinco derivados foi realizada pelo método de difusão em ágar frente a Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis e Escherichia coli na concentração 2050 μg/mL. Os estudos in silico para a determinação dos parâmetros farmacocinéticos e toxicocinéticos dos cinco derivados O-glicosídeos, bem como a docking molecular foram executados. O Screening dos resultados de citotoxicidade apontou a molécula G5 como a mais citotóxica em JURKAT (IC50 = 5,10 μg/mL), HL-60 (IC50 = 9 μg/mL) e HT-29 (IC50 = 16,03 μg/mL). O IS do derivado G5 para JURKAT, HL-60 e HT-29 foram, respectivamente, de 1,80; 1,02 e 0,58. As células HL-60 tratadas com o composto G5 nas concentrações de 9 e 18 μg/mL apresentaram alterações morfológicas típicas de morte apoptótica. Outrossim, os cinco derivados não exibiram atividade antibacteriana frente aos micro-organismos e a metodologia testados. As análises in silico salientaram as propriedades farmacocinéticas de G5 para se tornar um fármaco em potencial e o docking molecular confirmou a maior estabilidade e menor energia de ligação do composto G5 perante as demais substâncias. Diante disso, novas estratégias podem ser implementadas para diminuir a citotoxicidade em células normais, melhorando as propriedades farmacocinéticas do composto G5, uma vez que o potencial citotóxico deste derivado não deve ser inteiramente desconsiderado.