Estratégias sintéticas empregando reações de acoplamento cruzado na síntese de produtos naturais com destacada atividade biológica

Abstract

No presente trabalho, foram empregados diferentes métodos sintéticos para a síntese formal e total de moléculas com potencial aplicação terapêutica. No primeiro capítulo, foi investigada a utilização do acoplamento cruzado de Chan-Lam para a síntese formal das combretastatinas D-2 e D-4 (CD-2 e CD-4), diariléteres macrocíclicos conhecidos por sua atividade antitumoral. A reação ocorre em condições reacionais suaves empregando Cu(OAc)2•H2O e DMAP em quantidades catalíticas na presença de oxigênio presente no ar. Diferentes espécies de organoboro arílicos foram sintetizadas e empregadas na reação de acoplamento para a formação do diariléter, onde ficou evidenciado que ariltrifluoroboratos de potássio e ésteres borônicos se mostraram como substratos pobres para a reação, enquanto ácidos borônicos levaram à formação dos diariléteres de forma eficiente. A síntese formal da CD-2 não foi alcançada, uma vez que não se obteve êxito na rota sintética utilizada. Já a síntese formal da CD-4 foi alcançada em um rendimento global de 45% após 5 etapas reacionais. A síntese de diarilsulfetos também foi alcançada empregando diferentes modificações do acoplamento de Chan-Lam. Utilizando como catalisadores espécies de CuI e NiII foi possível obter os diarilsulfetos em rendimentos de 62-79%, que podem servir como plataformas para a síntese de análogos da CD-2 e CD-4. Na segunda parte deste trabalho, é descrito o acoplamento oxidativo entre fenóis empregando métodos fotocatalíticos para a síntese total da (±)-glaucina, molécula que apresenta atividade nos receptores serotonina (5-HT2) e adrenérgicos, atuando como potencial agente terapêutico em transtornos psicológicos. O produto natural racêmico foi obtido em 15% de rendimento após 7 etapas, sendo o núcleo central desta molécula sintetizado a partir do hetero acoplamento oxidativo de fenóis comercialmente disponíveis mediado por sal de acridínio (MesAcr+BF4-) como fotocatalisador, 4,4’-di- tert-butilbifenil como co-catalisador e LED azul de 440 nm como fonte de luz. O método se mostrou eficiente para a transformação desejada até em escala decagrama em bons rendimentos. Além disso, a hidrogenação assimétrica dos precursores sintéticos dehidronorglaucina e dehidroglaucina está sendo investigada através de reações de hidrogenação mediadas por espécies de irídio e por hidrogenação assimetria por transferência de hidrogênio (AHT) empregando ácidos fosfóricos quirais (PCA) em colaboração com a TCG GreenChem Inc., empresa de desenvolvimento de métodos e fármacos. Por fim, tentativas de síntese de análogos da glaucina foram conduzidas e as moléculas sintetizadas foram submetidas ao Programa de Triagem de Drogas Psicoativas do Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH PDSP) na Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, para avaliação da atividade biológica destas moléculas frente aos receptores serotonina 5-HT2A, 5-HT2A, 5-HT2A, e α1.