Investigação da atividade biológica de variantes do oncogene E7 do HPV-58 isolados de pacientes, através da via NF-KB

Abstract

A infecção pelo Papilomavirus Humano é o principal fator responsável pela carcinogênese cervical. A oncogenicidade do HPV pode estar associada ao seu tipo viral, variantes virais e a presença de polimorfismos nos seus oncogenes, como é o caso de E6 e E7. Essas variações podem ter papel primordial no grau e velocidade da progressão a malignidade. Em alguns casos, os polimorfismos levam a mudanças na função biológica, resultando em alterações clínicas. Quando presentes em E7, os polimorfismos podem atuar alterando a expressão de genes responsáveis pelo gerenciamento do ciclo celular (pRB), além de levar a possíveis alterações na via inflamatória (NF-kB). O HPV-58 faz parte do grupo de HPVs de alto risco oncogênico, e está entre os tipos mais prevalentes na região nordeste do Brasil. No estudo aqui apresentado, foi descrito a presença das variantes do HPV-58 em pacientes atendidas em hospitais do Recife (PE) e Aracaju (SE). Foi realizada uma análise funcional dessas variantes baseadas na atividade da via NF-kB dos polimorfismos de E7 do HPV-58. Também foi avaliada a expressão de mRNA, do oncogene E7, a partir de cultura celular, utilizando células C33A. Entre as variantes do HPV-58, as linhagens A, C e D foram detectadas, sendo a linhagem A detectada em amostras de lesão cervical de alto grau. Variações de nucleotídeos presentes no oncogene E7 do HPV são importantíssimos, visto que, E7 desempenha um importante papel no desenvolvimento do câncer do colo do útero, devido à sua capacidade de inativar produtos de genes supressores de tumor. A ativação de NF-kB em grau elevado é capaz de aumentar a sobrevivência celular, inibindo a morte celular programada através do estímulo de transcrição de genes antiapoptóticos. As variantes HPV58/UFPE-58SE e HPV58/UFPE-60M apresentaram atividade de ativação da via NF-kB semelhante ao protótipo. A variante HPV58/UFPE-54PE se comportou de modo diferente das demais variantes, observando-se a diminuição da atividade da via NF-kB, quando comparada a referência E7. A variante HPV58/UFPE-54PE foi a que apresentou a menor expressão de mRNA, correlacionando com o nível de ativação da via NF-kB. Esse estudo pode fornecer dados relevantes a respeito de alterações genéticas, no oncogene E7 do HPV-58, e suas possíveis implicâncias na via NF-kB e sua relação com diferentes graus de lesão resultante.