Planejamento, síntese e avaliação da possível atividade anticancer de novos derivados acridinicos, indólicos e benzenicos

Abstract

O câncer continua sendo um problema de ordem mundial por ser responsável pela segunda maior causa de morte, além das dificuldades de tratamento e cura da doença. Com isso, a cada ano, muitos grupos de pesquisa despertam interesse na busca da cura ou de tratamentos menos nocivos para o enfrentamento dos mais diversos tipos de câncer. Nessa busca, derivados acridínicos e espiro-acridínicos tem demonstrado potencial ação no tratamento do câncer. Nessa perspectiva, este trabalho buscou desenvolver e avaliar novos scaffolds acridínicos, indólicos e benzênicos planejados a partir de derivados acridínicos e espiro-acridínicos já descritos, com potencial atividade antitumoral. Para tanto, foi realizado estudo in silico farmacocinéticos de ADMET e estudos de docking molecular nos alvos topoisomerase e DNA de 15 compostos de três séries diferentes: acrilatos, benzohidrazidas e acetofenonas para identificação preliminar dos melhores compostos, e dinâmica molecular dos três mais promissores. Desses, os 11 compostos com melhores resultados no docking molecular foram sintetizados e caracterizados por técnicas de infravermelho - IV e RMN de 1H e13C. Em seguida foram avaliados biologicamente em ensaios de fluorescência de DNA, absorbância de HSA e citotoxidade em cultura de células frente a linhagens de células tumorais humanas de adenocarcinoma mamário (MCF-7), melanoma (SK-MEL-28), carcinoma cervical (HeLa) e leucemia promielocítica (HL-60). Os estudos in silico de ADMET apontaram que todos os compostos apresentam bom perfil druglikness. Os estudos de docking molecular de interação com DNA mostram que todos os compostos apresentavam valores de FitScore melhores que a metil acridina (padrão = 70,69) variando de 67,11 a 87,63, e com bons valores na interação com topoisomerase IIα quando comparados ao Etoposido (padrão =112,42 ) destacando nos dois alvos os compostos 4-CLBHAC (82,59), AFAHAC(84,05) e JMS-16(93,08). Esses três compostos foram submetidos a estudos de dinâmica molecular e apresentar um bom perfil de estabilidade. Na parte sintética, os compostos apresentaram rendimento variando de 56 a 91%. Os mesmos apresentaram variação de faixa de fusão de no máximo 2oC. Para confirmação da obtenção dos compostos os IV e RMN apontaram picos específicos na região esperada, salvo o RMN do AFAHAC que mostrou um pico em 70,14ppm, indicando a ciclização da molécula. Novos estudos de docking molecular foram realizados nos mesmos alvos, mostrando resultado de docking inferiores do que o composto ciclizado. Nos estudos de fluorescência do DNA bem como de absorbância no HSA o composto AFAHAC aparece entre os melhores e nos estudos de citotoxidade demonstrou potencial citotóxico ao induzir 87,09% de morte das células da linhagem SK-MEL-28 com valor de IC50 de 18,49 μM, além de IC50 de 38,20 μM para a linhagem HL-60, valor maior que o composto AMTAC-01 (10,67 μM), mostrando que o grupamento metila diminui a atividade. Nesse sentido, como o composto ciclizado AFAHAC foi de fato o mais promissor podemos sugerir que a ciclização de fato favorece a atividade quando comparamos com os compostos não ciclizados. Assim, os compostos, principalmente o AFAHAC, mostraram-se promissores e elegendo-se como possíveis candidatos a fármacos.