Síntese de novos derivados de oxadiazolidin-5-onas como candidatos a inibidores seletivos da Enzima Conversora da Angiotensina (ECA)

Abstract

A hipertensão arterial é doença crônica, silenciosa e multifatorial que afeta milhares de pessoas em todo o mundo. A incidência de pacientes hipertensos consiste em um sério problema de saúde pública, pois essa patologia é tida como o principal fator de risco para o desenvolvimento das doenças cardiovasculares. Os iECAs (inibidores da enzima conversora da angiotensina) constituem a classe de fármacos mais utilizadas para o tratamento medicamentoso da hipertensão arterial. Esses fármacos atuam no sistema renina-angiotensina- aldosterona inibindo a ECA. Todavia, a falta de seletividade que os fármacos comerciais apresentam por um dos domínios homólogos da enzima (nECA e cECA) vem sendo apontada como a principal causa dos efeitos adversos. Diante disso, buscou-se desenvolver novos derivados de oxadiaxolidin-5-onas como candidatos a fármacos anti-hipertensivos como prováveis inibidores seletivos da cECA e avaliar in vitro e in silico a inibição frente a enzima. A partir disso, sintetizou-se 36 substâncias inéditas por meio de seis reações subsequentes. Os ensaios in vitro mostraram que as substâncias testadas 11a-l não apresentaram percentual de inibição significativo nas concentrações testadas (100 μM, 30 μM, 20 μM, 15 μM, 5 μM, 2,5 μM e 1 μM). As simulações de docking molecular elucidaram que boa parte das substâncias testadas realizam interações de quelação com o zinco catalítico, sendo este um bom indicio para atividade inibitória. Contudo, as demais interações tidas como relevantes para ação inibitória dos protótipos não foram observadas. Por sua vez, o composto 11d realizou ligações de hidrogênio com os resíduos de aminoácidos conservados para o domínio cECA no subsítio S2 (Gln281, Lys511, Tyr520 e Ala356). Essas interações são indícios que a substância 11d pode apresentar seletividade para o domínio cECA em testes mais específicos. Estima-se que a falta de seletividade das substâncias testadas possa ser melhorada ao realizar a hidrólise dessas substâncias, deixando a porção de ácido carboxílico terminal ligado ao grupamento triptofano livre para interagir com subsítio S2. Acredita-se ainda que modificações estruturais promovam o aumento das interações do tipo ligação de hidrogênio também sejam capazes de influenciar positivamente no potencial de inibição das substâncias, promovendo assim maiores interações com o sítio ativo da ECA.