Híbridos moleculares tiazolidina-2,4-diona/isoxazolina aza-bicíclica pirrolidínica N-alquiladas potencialmente antichagásicos: síntese e elucidação estrutural

Abstract

Com o aparecimento de cepas resistentes de Trypanosoma cruzi, agente causador da letal Doença de Chagas, tornou-se necessário o desenvolvimento de novas moléculas, sem os efeitos adversos das já existentes, o que se aplica aos estudos anteriores do grupo de pesquisa (LaSOF), que apontam rotas sintéticas para compostos com potencial para solucionar essa problemática, os derivados de ésteres isoxazolínicos advindos das reações de cicloadição 1,3-dipolar, alguns com interessante atividade antichagásica. Quanto aos derivados das tiazolidinadionas, a literatura aponta potencial atividade contra as formas amastigota e epimastigota do agente etiológico da Doença de Chagas. Com o objetivo de obtenção de híbridos moleculares com as os núcleos supracitados, isoxazolina aza-bicíclica e tiazolidina-2,4-diona, foi realizada uma rota sintética, que se iniciou com a oxidação da pirrolidina, produzindo o monômero da 1-pirrolina, que foi N-acilado com cloretos de benzoíla p-substituídos. As enamidas endocíclicas obtidas foram utilizadas na síntese de ésteres isoxazolínicos em C3, através de reação de cicloadição 1,3-dipolar com óxido de nitrila CEFNO. Posterior redução da função éster ao respectivo álcool primário, seguida da oxidação branda do mesmo com MnO2, os aldeídos isoxazolínicos foram obtidos. Condensação de Knoevenagel dos aldeídos isoxazolínicos com tiazolidina-2,4-diona previamente N-alquilada (benzila), propiciou a obtenção dos híbridos isoxazolina aza-bicíclica pirrolidínica / tiazolidina-2,4-diona-N-benzilada. As reações de cicloadição 1-3 dipolar resultaram em ésteres isoxazolínicos com rendimentos entre 64 e 78%; as reduções aos álcoois isoxazolínicos tiveram rendimentos entre 84 e 85%, enquanto que a oxidação dos álcoois aos aldeídos isoxazolínicos apresentaram rendimentos entre 63 e 64%. A etapa final, que consiste nas reações de condensações aldólicas de Knoevenagel geraram os híbridos finais almejados, isoxazolina aza-bicíclica / tiazolidina-2,4-diona N-benziladas com rendimentos entre 65 e 66%. Os compostos finais híbridos tiveram suas estruturas elucidadas através de análise de Ressonância Magnética Nuclear de 1H e 13C e de espectroscopia no infravermelho, confirmando-se assim o êxito na estratégia sintética proposta para obtenção de híbridos moleculares isoxazolina aza-bicíclica pirrolidínica e tiazolidina-2,4-diona N-alquiladas. De tal modo, foi possível a obtenção dos novos híbridos, ampliando-se assim o arsenal de moléculas potencialmente tripanocidas, que terão suas atividades biológicas investigadas a posteriori.