Frequências das mutações de resistência e pressão seletiva nas sequências genômicas do HIV-1 após a introdução dos inibidores de integrase no Brasil, Estados Unidos e União Europeia

Abstract

Dentre as proteínas mais importantes para a replicação do HIV está a integrase (IN), responsável pela integração do DNA viral no genoma da célula hospedeira que é alvo dos mais recentes antirretrovirais de primeira linha, os inibidores de integrase (IIN). O aparecimento cada vez mais frequente de mutações de resistência aos IIN em locais como o Brasil, Estado Unidos e União Europeia, regiões onde predomina o subtipo B do HIV-1, incluindo o aparecimento de mutações de resistência primária. Neste trabalho foram analisados três conjuntos de sequências virais obtidos do banco de sequências de Los Álamos e classificados de acordo com o algoritmo de Stanford. As sequências foram divididas em antes (PRE) e após (POS) à introdução dos IIN no Brasil (BR-PRE – 92 e BR-POS – 153; total 245 sequências), Estados Unidos (US-PRE – 268 e US-POS – 481; total 749 sequências) e União Europeia (EURO-PRE – 162 e EURO- POS – 284; total 446 sequências), e analisadas quanto ao nível de resistência aos IIN, padrão de assinatura de aminoácidos e pressão seletiva. Identificamos 65 (4,51%) sequências com mutações de resistência, 12 (4,9%) do Brasil, 29 (3,9%) dos Estados Unidos e 24 (5,4%) da União Europeia. Identificamos que 90 dos 288 sítios continham alterações de aminoácidos em todos 6 grupos de sequências, distribuídos nos três domínios da Integrase, N-terminal (23aa), sítio catalítico (44aa) e C-terminal (23aa). Encontramos sequências com mutações de resistência primárias em sequências de antes da introdução dos IIN nos Estados Unidos (B.US.2002.FJ469748.L861P) e União Europeia (B.CY.2007.JF683756.CY204). As mutações acessórias mais prevalentes foram E157Q e T97A e 24 sítios foram sugestivos de pressão seletiva positiva. A resistência de qualquer nível aos IINs de primeira geração RAL e EVG, ocorreram em maior número do que aos de segunda geração DTG e BIC, em todos os locais. A menor barreira genética e interações medicamentosas mais comuns dessa primeira geração de IIN são outras possíveis razões para tais achados. Observou-se uma frequência de mutações de resistência ao Dolutegravir menor do que 2% nas três regiões estudadas. Surpreendeu a baixa frequência de mutações de resistência ao Dolutegravir.