Docking molecular de derivados de rodanina e tiazolidina frente à alfa- hemolisina de Staphylococcus aureus

Abstract

Staphylococcus aureus (S. aureus) é uma bactéria gram-positiva que produz toxinas de alta virulência, como as toxinas formadoras de poros. Dentre elas, destaca-se a alfa-hemolisina (α HL), uma proteína monomérica de 33 kDa, solúvel em água, que é secretada por 95% das cepas de S. aureus durante o seu crescimento exponencial. A α-HL é responsável por formar poros proteicos não seletivos na membrana do hospedeiro, responsável por intensas respostas inflamatórias, desequilíbrios osmóticos com o influxo de Ca2+ e efluxo de K+e perda de ATP, resultando na lise celular. No hospedeiro, a presença desta toxina no meio extracelular, aliada a outros fatores de virulência, facilita a infecção estafilocócica, demonstrando-se um grande desafio na antibioticoterapia, principalmente por esta bactéria ser responsável por infecções hospitalares, além de favorecer o surgimento de cepas resistentes a várias classes de antibióticos, inclusive os de última geração. Por esse motivo, o presente estudo visou testar computacionalmente por meio do docking molecular possíveis bloqueadores dessa toxina baseados em derivados da rodanina (AG-55, AG-58 e AG-104) e tiazolidina (GQ-294, GQ-310 e GQ-443) com o intuito de obter alternativas farmacológicas que possam inibir a progressão da infecção estafilocócica. O docking molecular é uma ferramenta in silico amplamente utilizada para avaliar computacionalmente a interação entre receptores e ligantes, permitindo testar a afinidade entre moléculas antes mesmo de realizar estudos experimentais, sendo de grande importância na descoberta de novos fármacos. Os resultados de docking demonstraram que o ligante AG-55 foi o que apresentou maior afinidade com a proteína, especificamente na região de constrição ou anelar (-7.129 kcal/mol), recebendo destaque os aminoácidos glutamato 111, lisina 147 e metionina 113. Por esse motivo, o AG-55 poderia ser um bom candidato a bloqueador do poro protéico formado pela α-HL. Além disso, o ligante AG-55 apresentou duas ligações de hidrogênio, que são interações consideradas fortes se comparadas às demais intermoleculares. Os demais ligantes interagiram na região troncular predominantemente por meio de ligações de hidrogênio, todas envolvendo resíduos do aminoácido asparagina. Esse resultado preditivo contribui com o entendimento das possíveis atuações desses candidatos a fármacos e em futuros estudos de bloqueadores da alfa-hemolisina.