Avaliação citotóxica de derivados de pirimidinona e estudo do efeito antagonista da molécula STI4T-ET sobre os receptores α1-adrenérgicos

Abstract

Os receptores α1-adrenérgicos fazem parte do grupo dos receptores acoplados as proteínas G (GPCRs), sendo um dos alvos farmacológicos mais importantes para a descoberta de novos fármacos. Os antagonistas α1-adrenérgicos são utilizados para o controle da Hipertensão Arterial Sistêmica e para tratar sintomas da Hiperplasia Prostática Benigna. No entanto, eles têm sido associados a efeitos adversos consideráveis, além de pouca seletividade, reforçando a necessidade de busca de novos fármacos com esta ação. Assim, o estudo objetiva avaliar a citotoxicidade das moléculas SATI4T, STIO-Et, STIO-Prop, STI4T, STI4T-Et e STI4T-Prop, contendo o anel de pirimidinona, assim como analisar a atividade da STI4T-Et sobre os receptores α1-adrenérgicos em ducto deferente de ratos. Foi avaliada a citotoxicidade dos compostos através do teste de LDH na linhagem celular A7r5. Foram realizados experimentos com o ducto deferente de ratos Wistar, com 2-3 meses de idade. O ducto deferente foi isolado e foram removidos os tecidos conjuntivos e a gordura, seguido da montagem no banho de órgão. Os ductos deferentes foram conectados a um transdutor para registro de tensão isométrica. Foram realizadas curvas concentração-efeito cumulativas para noradrenalina (agonista 1-adrenérgico) na presença ou na ausência de diferentes concentrações de STI4T-Et (10 e 100 μmol/L). Realizou-se o cálculo para o Efeito Máximo (Emáx) e pEC50. Na citotoxicidade pelo teste de LDH, a porcentagem de liberação de LDH variou entre 29,6% a 36,9%. O composto STI4T-Et na concentração de 100 μmol/L, mas não na de 10 μmol/L, foi capaz de reduzir o Emáx da noradrenalina em ducto deferente de rato (Controle-noradrenalina: Emax= 1,500,16 g e pEC50= 5,500,09 n=14; STI4T-Et 10 μmol/L: Emax= 1,770,21 g, pEC50= 5,560,32, n=4; p<0,05; STI4T-Et 100 μmol/L: Emax= 0,450,10 g, pEC50= 5,500,07, n=4). A molécula STI4T-Et não é citotóxica nas condições avaliadas e sugere-se que ela pode ser um antagonista α1-adrenérgico.