Síntese, diversidade estrutural de glicero-triazóis pirimidínicos e estudo de sua atividade antiviral

Abstract

Neste trabalho foram sintetizados novos derivados de azido glícero-pirimidínicos e 1H-1,2,3-triazol glícero–pirimidínicos. Inicialmente foi obtido o carbonato de glicerol tosilado 45 e o azido–glicerol carbonato 47 com rendimentos de 61% e 79%, respectivamente. N3–Benzoilação das bases pirimidínicas foi realizada empregando irradiação de micro-ondas para obtenção dos compostos 44a-c em bons rendimentos. Em seguida, foram sintetizadas as bases pirimidínicas propargílicas 46a-c através da reação entre as bases pirimidínicas protegidas e o brometo propargílico, obtendo-se rendimentos que variaram entre 57% e 93%. A reação entre os alcinos terminais e o azido-glicerol carbonato 47 via cicloadição 1,3-dipolar catalisada por sais de cobre (CuAAC) forneceu os triazóis pirimidínicos inéditos 50a-b com bons rendimentos. Em uma segunda rota, foi realizado a síntese dos glícero-pirimidínicos 48a-b através da reação entre bases pirimidínicas protegidas (N-benzoíla) e do carbonato de glicerol tosilado 45. Depois, sob condições de refluxo, empregando uma mistura binária de solventes DMF:DMSO, foi feito a abertura do anel carbonato dos glícero-pirimidínicos 48a-b com azida de sódio (NaN3), formando assim, as inéditas azido glícero–pirimidinas 49a-b. Dentre os compostos sintetizados, alguns deles foram direcionados para a avaliação de citotoxicidade através do método MTT frente a linhagens de células Vero e HepG2. O composto 50a foi menos tóxico em células Vero e HepG2 apresentando um valor de CC20 e CC50 maior que 1000 μM. Em contrapartida, o composto 46a foi o mais tóxico em células Vero, com valor de CC20 de 10,7 μM e o composto 49b foi o de maior toxicidade em células HepG2 com um valor de CC20 de 14,5 μM. Os resultados de CC20 e de viabilidade celular mostraram que os compostos testados têm baixa citotoxicidade e podem ser avaliados contra vírus em doses maiores com maior segurança. Por fim, foi realizado a atividade antiviral contra o ZIKV em células Vero, e constatamos que os derivados azido glícero-pirimidina 49b e triazol-pirimidínico 50a apresentaram uma moderada atividade antiviral. O intermediário N-propargílico 46a mostrou um resultado interessante de atividade antiviral com IC50 de 0,7 μM e um índice de seletividade (SI) de 1040,3.