Síntese e estudos de interação com DNA e BSA de compostos heterocíclicos contendo o núcleo indol-tiazol

Abstract

O DNA é um receptor chave na investigação de muitas terapias oncológicas tendo em vista o seu desempenho nas funções vitais do ciclo celular. Pequenas moléculas que se ligam ao DNA podem interromper processos de replicação e transcrição, relacionadas a sua síntese, através de modificações na sua estrutura helicoidal evitando a proliferação de células tumorais. Desse modo, agentes que possam atuar no DNA são objeto de estudo no desenvolvimento de quimioterápicos. Nesse contexto foram realizadas síntese, estudo in silico e experimentos espectroscópicos para avaliar a interação com o DNA de oito indol-tiazóis, compostos heterocíclicos de grande interesse devido as suas diferentes propriedades farmacológicas. Estes compostos foram sintetizados a partir de três etapas. A primeira etapa levou à formação da tiossemicarbazida 1 em rendimento de 90%, a posterior reação com aldeídos indólicos levou às tiosemicarbazonas 2a e 2b, com rendimentos de 85% e 77%, respectivamente. Na etapa final, astiossemicarbazonas 2a-b foram submetidas a reação com acetofenonas comerciais, para levar aos indol-tiazóis 3a-h com rendimentos entre 41 a 77%. Todos os compostos obtidos foram caracterizados por RMN de 1H e 13C. Os testes in silico ADME mostraram um bom perfil de biodisponibilidade oral e o estudo de docking molecular com DNA, BSA e o complexo DNA- Topoisomerase IIα apresentou baixas energias de ligação, indicando a interação por ligação ao sulco com o DNA e intercalação com o complexo DNA-topoisomerase IIα pelos dois núcleos, indol e tiazol. O estudo de interação com a BSA, importante proteína transportadora de drogas com propriedades similares a HBA, evidenciaram complexação dos tiazóis próximo ao triptofano 213, um aminoácido responsável pela origem da fluorescência desta biomolécula. Os resultados experimentais corroboraram com o docking, uma vez que, no estudo de interação com DNA a partir de dados de espectroscopia de absorção no UV-vis, foram observadas constantes de ligação (Kb) em sua grande maioria na ordem 10^5, que pode sugerir tanto interação com o sulco, como também intercalação. Esses resultados estão relacionados à estrutura química dos compostos, que apresentam grupos aromáticos não fundidos, sugerindo uma flexibilização para ambos os processos. Para a BSA, a análise dos resultados de espectroscopia de fluorescência indicou boa afinidade dos compostos sintetizados, sendo observada supressão de florescência com o aumento da concentração dos indol-tiazóis. Desse modo, esses compostos apresentam-se como agentes antitumorais promissores, tendo em vista sua boa interação com as biomoléculas desse estudo.