Estudo de docking molecular e síntese de novos análogos da combretastatina A-4

Abstract

A combretastatina A-4 (CA-4) é um composto natural obtido a partir das cascas da árvore africana combretum caffrum e se destacou por apresentar uma elevada atividade antitumoral frente a diferentes linhagens de células tumorais. O modo de ação desse composto, baseado na inibição da polimerização da tubulina e a sua simplicidade estrutural fizeram com que a CA-4 recebesse uma atenção crescente de diversos pesquisadores. O baixo rendimento de extração, 0,0000319% a partir de 77 Kg da casca da árvore africana combretum caffrum, e a sua baixa estabilidade fizeram com que diversos análogos da CA-4 fossem preparados a fim de avaliar as suas possíveis atividades antitumorais. No presente trabalho foi realizado inicialmente um estudo de docking molecular de novos análogos da CA-4 e, dentre estes, foram selecionados os que apresentaram baixas energias de ligação com o sítio ativo da tubulina ou próximo da CA-4 para a síntese, o composto 4b foi o que apresentou a menor energia de ligação com o sítio ativo da tubulina, igual a – 7,68 kcal/mol. A estratégia sintética para a obtenção dos análogos propostos foi baseada na reação de acoplamento cruzado do tipo Suzuki entre um telureto vinílico e ariltrifluoroboratos de potássio contendo diferentes funcionalidades. O telureto vinílico foi sintetizado de maneira estereosseletiva em um rendimento de 80% e foi caracterizado por RMN 1H, 13C e 125Te. Os ariltrifluoroboratos de potássio foram obtidos a partir dos ácidos borônicos correspondentes em rendimentos que variaram de 60% a 71% e caracterizados por RMN 1H, 13C, 11B e 19F. Após a obtenção dos materiais de partida foram sintetizados de maneira estereoespecífica quatro Z-estilbenos análogos da CA-4 em rendimentos que variaram de 50% a 65%. Esses compostos foram caracterizados por RMN 1H e 13C.