Síntese e atividade biológica de glicoglicero-heterociclos funcionalizados com 1,2,3-triazol/1,2,4-oxadiazol

Abstract

Neste trabalho foram sintetizadas moléculas quirais inéditas contendo os heterociclos 1,2,3-triazol e 1,2,4-oxadiazol conjugados com um glicero-glicosídeo. Primeiramente sintetizamos o O-glicosídeo 2,3-insaturado a patir do 3,4,6-tri-O-acetil-D-glucal e o carbonato de glicerol. O diastereoisômero puro 3a foi obtido após resolução por cristalização em 32% de rendimento. A parte aglicona carbonato de gliceril foi aberta por adição de azida de sódio, fornecendo os azido-glicero-carboidratos 4a-c. Reação de 3a com azida de sódio em mistura DMF:DMSO (1:1) forneceu o azido-açúcar 4a com rendimento de 92%. Um processo “one-pot” foi empregado para se obter o azido-carboidrato per-acetilado 4c com 94% de rendimento. O azido- carboidrato totalmente desacetilado 5 foi obtido com tratamento com K2CO3 logo após reação com azida de sódio com rendimento de 97%. O azido- carboidrato 4c foi utilizado em reações de cicloadição 1,3-dipolar com alcinos terminais na presença de Cu2SO4/ascorbato de sódio fornecendo derivados 1,2,3-triazólicos 7b-d em bons rendimentos (64-87%). O substrato remanescente contendo a maior fração de 3a’ e traços dos outros diastereoisômeros, foi submetido ao protocolo de oxidação com periodinano de Dess-Martin para formar o azido-carboidrato 12 em rendimento de 87%, que subsequentemente reagiu com alcinos terminais sob condições de cicloadição 1,3-dipolar (CuAAC) para formar novos derivados triazólicos 18a-e. Os heterociclos 1,2,3-triazol e 1,2,4-oxadiazol conjugados com um glicero-glicosídeo foram preparados usando duas rotas sintéticas. Primeiro, alcinos terminais contendo o núcleo 1,2,4-oxadiazol 10a-d e 14l,m foram sintetizados e reagidos com o azido-carboidrato 4c via reação CuAAC para formar os cicloadutos 11a-d e 17a,b em bons rendimentos. Na segunda rota, N-ciclohexil-oxadiazóis 14a-m foram preparados e depois N-alquilados com brometo propargílico; e estes derivados 15a-m foram conjugados com azido-carboidrato formando os heterociclos triazol-oxadiazólicos 16a-m. Um total de aproximadamente setenta compostos foram sintetizados. Entre esses compostos, vinte e seis foram selecionados e testados em linhas de células tumorais humanas e trinta deles testados contra tuberculose. Para linhas de células tumorais humanas foram usadas PC-3 (adenocarcinoma da próstata), HCT-116 (tumor colorretal), SNB-19 (glioblastoma), NCIH-460 (carcinoma pulmonar), SKMEL- 103 (melanoma) e AGP-01 (tumor gástrico). Os compostos meta-substituídos testados 14b (m-CH3) e 14c (m-Br) foram considerados como tendo índice de seletividade (SI) e mostraram efeitos contra as linhas de células cancerosas SNB-19 (13,62 µM) e PC-3 (21,74 µM). 1,2,4-Oxadiazóis alquinilados 14m, 15g e 15k exibiram os melhores resultados para as atividades antiproliferativas in vitro contra NCIH-460. Derivados de bis-heterociclos glucoglicero-1,2,3-triazol-aminometil-1,2,4-oxadiazol 14l,m, 15a-m, 16a-m e 17a,b foram sintetizados e testados in vitro contra Mycobacterium tuberculosis (Mtb), cepas H37Ra e H37Rv. Os derivados de glicoglicero-triazol-oxadiazóis 16e (10 µM) e 16l (23,9 µM) foram os compostos antituberculares mais promissores, apresentando um índice de seletividade melhor quando testados para RAW-237 e HepG2.