Desenvolvimento de sistema híbrido a partir do excipiente farmacêutico montmorillonita para liberação controlada do citrato de tamoxifeno

Abstract

Um novo sistema com argilomineral numa perspectiva fármaco/argila foi investigado como uma alternativa às opções terapêuticas atuais devido às limitações do tratamento convencional. Neste estudo, condições experimentais, como pH, tempo, concentração inicial do fármaco, foram avaliados através da adsorção do fármaco citrato de tamoxifeno (TMX) com o argilomineral (Veegum®) montmorillonita (VHS). Estudos de equilíbrio e cinética foram desenvolvidos para a montmorillonita VHS/TMX com valores dentro da faixa de pH 1,5 a 7,0, tempos de reação de 1 a 720 min e concentrações de 533 a 2300 mg.L-1. Cálculos atomísticos desses sistemas formados por diferentes pHs foram aplicados com base em potenciais interatômicos empíricos. Simulações teóricas foram usadas para explicar a estequiometria da intercalação de TMX em VHS para entender o comportamento experimental. Liberação in vitro e atividade citotóxica foram avaliados. Por outro lado, parte II do trabalho, houve a modificação da argila com tensoativo fosfatidilcolina (PC) sob diferentes concentrações, 1 mmol/L e 10 mmol/L, e em seguida foram submetidos a adsorção com TMX e avaliado os parâmetros de concentração e tempo, sob mesmo processos acima descrito, para a argila sem modificação. A interação do TMX com o VHS foi dependente de pH, com maior adsorção obtida no pH 5,5. O sistema foi descrito por um modelo de pseudo-segunda ordem. No equilíbrio, houve ajuste do modelo de Langmuir. Há influência na estrutura da argila quando há o ajuste do pH, com variabilidade na intercalação. As espécies catiônicas do tamoxifeno foram adsorvidas pelo mecanismo de troca catiônica e uma adsorção adicional da molécula como par de citrato de tamoxifeno também contribuiu na interação. Há diferença da intercalação desses componentes de acordo com os pH 3,0, 4,0 e 5,0, investigados, favoráveis em termos energéticos, e tendo maior quantidade de interações pH 3,0, seguido por pH 4,0 e pH 5,0. A interação com a superfície da argila, é inversamente proporcional a quantidade de interações, a liberação sendo assim, maior para o sistema formado em pH 5,0, após 48 h, 39,27%, sendo a atividade citotóxica maior para esse híbrido, para células do glioblastoma humano. Já o sistema com argila modificada demonstrou interações inversamente proporcional a concentração PC, sendo dependente do tempo e da concentração, porém com menores capacidades de adsorção do que a argila sem modificação devido a competição pelos sítios de ligação da PC e do TMX. Portanto, a reação de adsorção de TMX e VHS foi eficaz, por dois mecanismos, tanto por troca catiônica quanto por entrada do par iônico citrato de tamoxifeno, esse último sendo mais favorável em termos energéticos. Os híbridos formados possuem controle de liberação do fármaco e dependendo da concentração tem atividade citotóxica, sem causar danos a células normais, diminuindo efeitos colaterais. Ainda, a reação do TMX com a superfície da argila modificada foi eficaz, e pode ser esse híbrido explorado, com maior precisão, para melhoramento da farmacoterapia desse fármaco e melhoramento de suas propriedades químicas.