Avaliação de mecanismos de ativação celular e apoptose em células infectadas pelo Vírus da Imunodeficiência Humana tipo 1

Abstract

A patogenicidade do Vírus da Imunodeficiência Humana tipo 1 (HIV-1) é caracterizada, principalmente, pela perda gradativa de células T CD4+ a partir da modulação dos mecanismos de defesa do hospedeiro induzindo a produção e secreção de citocinas pró-inflamatórias e ativando vias extracelulares de morte. O estudo objetivou analisar os mecanismos de ativação das vias extrínsecas da apoptose (TNFR1, TNFR2 e Fas) e suas correlações com mecanismos de inflamação durante a infecção pelo HIV-1. Amostras de 102 pacientes em sucesso imunológico e 53 pacientes em falha imunológica foram genotipadas por PCR em Tempo Real. Indivíduos em falha imunológica foram em maioria homens (60.4%, p=0.002), com média de idade de início de tratamento alta (34.8 anos, p=0.034), e com maior tempo até a supressão virológica (6 meses, p=0.035). Regime de terapia antirretroviral contendo AZT foi associada com sucesso imunológico (p=0.029). O rs767455 (genótipo T/T) foi mais frequente em indivíduos com falha imunológica (p=0.022) enquanto o rs8904 (genótipo A/G, p=0.02) e o rs1800629 (genótipo G/A, p=0.024) foram mais frequentes em indivíduos com sucesso imunológico. A análise dos 29 estudos incluídos na revisão sistemática da literatura mostrou que múltiplas alterações imunológicas como pobre função tímica, falta de acesso à interleucina 7 e expressão de proteína de morte celular programada 1 na superfície celular foram os mecanismos mais frequentes que resultaram na perda de linfócitos por apoptose, ativação celular, inflamação e imunosenescência. Concluímos que a morte celular nos grupos de indivíduos estudados foi induzida através da via extrínseca da apoptose e que a gp120 é capaz de agir sinergicamente com interleucinas e modular vias críticas de ativação de proteínas envolvidas no normal funcionamento do sistema imunológico (Jak 3 e STAT 5). Ensaios envolvendo Docking e Dinâmica Molecular mostraram interação estável entre os receptores e seus ligantes de referência e também a capacidade de a molécula gp120 viral interagir significativamente com o TNFR2 indicando uma possível competição entre gp120 e TNF-α por esse receptor. Essa interação pode influenciar o desencadeamento de inflamação, ativação e proliferação de células T estimuladas pela presença de antígenos virais em grupos de indivíduos infectados por HIV-1 com pobre recuperação imunológica.