Síntese, avaliação da atividade antimicrobiana e investigação do mecanismo de ação de novos derivados 5-nitrotiofeno tiossemicarbazonas

Abstract

Atualmente a evolução de infecções bacterianas e fúngicas resistentes a drogas é um grande desafio mundial. O desenvolvimento de resistência associada ao uso excessivo de medicamentos antimicrobianos disponíveis tem limitado sua eficiência. A resistência antimicrobiana é prejudicial à humanidade, porque a maioria dos microrganismos infecciosos reconhece o mecanismo da ação da droga e desenvolve tolerância a mesma. As drogas utilizadas contra essas infecções são por vezes tóxicas, e por isso, o presente trabalho buscou a síntese de doze derivados 2-(5-nitro-tiofeno)-tiossemicarbazônicos substituídos (série LNN) como potenciais agentes antimicrobianos, bem como avaliar os possíveis mecanismos de ação desses compostos através do teste com ergosterol exógeno, sorbitol, proteção antioxidante, interação com a glutationa reduzida (GSH) e análise ultraestrutural. A síntese foi realizada em duas etapas reagindo-se hidrazina com isotiocianatos formando semicarbazidas que foram reagidas com 5-nitro-tiofeno-2-carboxaldeido para originar os compostos finais. Os compostos foram obtidos em rendimentos satisfatórios (50-94%), e tiveram suas estruturas elucidadas por ressonância magnética nuclear, infravermelho e espectrometria de massas. Os testes de sensibilidade antimicrobianos, ergosterol, sorbitol, proteção antioxidante e interação com GSH foram realizados pelo método de microdiluição em caldo segundo as diretrizes do CLSI/2002 norma M27-A2, CLSI, 2016/M100-S26 e CLSI, 2015/M07-A10. Os resultados mostraram que as cepas foram mais sensíveis para o composto LNN-10 em Candida parapsilosis URM 7048 (2,0 μg/mL) e Cryptococcus neoformans URM 6898 (0,06 μg/mL) respectivamente, com valores de atividade inferiores às concentrações tóxicas. Já a molécula LNN-09 apresentou CBM < 3.9 para Bacillus cereus. O teste do sorbitol e do ergosterol foram negativos indicando que os compostos não interferem diretamente nessas vias metabólicas. No entanto, o teste voltado para a avaliação de indução de estresse oxidativo (Teste de Proteção com Ácido Ascórbico) foi positivo e o de interação com a glutationa reduzida (GSH) também indicando um mecanismo de ação voltado a produção de ROS pelo bloqueio de GSH. Esses resultados indicam que derivados 2-(5-nitro-tiofeno)-tiossemicarbazônicos são potenciais agentes antifúngicos, podendo no futuro ser utilizados como alternativas terapêuticas para controle de doenças fúngicas.