Design e elucidação estrutural de novos derivados 4-quinolina-tiossemicarbazonas potenciais agentes anticâncer

Abstract

O câncer é uma neoplasia maligna caracterizada pela perda do controle do crescimento e a capacidade de invadir diferentes tecidos e órgãos. Apresenta altas incidências com supremas taxas de mortalidade, e o seu tratamento quimioterápico vem causando diversas complicações no organismo, levando-se à busca de novos fármacos. O DNA, é bastante estudado no planejamento de novos compostos antitumorais pois interações com esta biomolécula, através de intercalações, ligações nos sulcos e atrações eletrostáticas são importantes para a morte celular tumoral. Proteínas plasmáticas, como a albumina (BSA), são também utilizadas nestes estudos para verificar as propriedades farmacocinéticas dos fármacos. Nestes estudos, moléculas contendo porções quinolina e tiossemicarbazonas são consideradas promissoras por possuírem atividade antitumoral já descrita. Neste sentido, elas foram escolhidas para serem estudadas neste trabalho, que teve como objetivo sintetizar doze novos derivados da série 2-(quinolin-4-ilmetileno)hidrazinacarbotioamidas e avaliar seu potencial antitumoral através da investigação da capacidade de interação com o ctDNA e a BSA. Todos os compostos foram sintetizados com êxito utilizando tiossemicarbazidas substituídas e o aldeído 4quinolinacarboxaldeído, em temperatura ambiente, e suas estruturas químicas elucidadas satisfatoriamente por meio das técnicas de RMN 1H e RMN 13C, técnicas bidimensionais de COSY 1H-1H, HSQC 1H-13C e DEPT, infravermelho (IV) e espectrometria de massas (MS), apresentando rendimentos entre 65,70 e 91,02% e sinais diagnósticos de formação das tiossemicarbazonas (LqIT/JF-88 = δ 9,02 ppm: H-C=N; δ 10,38 e δ 12,14 ppm: NH). A atividade de ligação ao ctDNA e à BSA dos derivados foi estudada através das técnicas spectroscópicas de absorção, fluorescência e dicroísmo circular (DC), em diferentes concentrações, verificando-se que todos os compostos possuem afinidade de interação com estas biomoléculas. O derivado que teve destaque nesses estudos foi o JF-92, apresentando os maiores valores de Kb e Ksv tanto para o ctDNA quanto para a BSA, além de promover alterações da elipticidade e no empilhamento de bases do DNA, verificados no DC. Estudos de docking molecular também comprovaram a capacidade de ligação dos derivados, verificandose que o JF-92 se liga ao DNA por intercalação e ligação nos sulcos e interage com a BSA entre os subdomínios IIA e IIIA. Estes dados possibilitam inferir que padrões de substituições são importantes para a melhor eficácia de ligação e que estudos adicionais devem ser realizados para prever os mecanismos de interação entres os outros compostos e o ctDNA e BSA.