Síntese, comprovação estrutural, modelagem molecular e avaliação da atividade antiinflamatória de novos derivados tiazolidínicos

Abstract

Entre as patologias em que o processo inflamatório participa merecem realce a artrite reumatóide, a pancreatite aguda e o câncer, onde este último pode ser originado por uma inflamação crônica. Alguns mediadores inflamatórios se sobressaem nessas enfermidades, como TNF-α, iNOS, e NF-kB que são devidamente modulados pelo PPARs (Receptores ativadores da proliferação de peroxissomos). A necessidade de novos fármacos antiinflamatórios com menos efeitos adversos direcionam estudiosos a intensificar as pesquisas para a descoberta de novos compostos. Os dados encontrados na literatura demonstram as tiazolidinadionas como ligantes sintéticos dos PPARs e, por esta razão possuem atividade inibidora da inflamação. Com esse propósito, e dando continuidade aos trabalhos realizados no Laboratório de Síntese e Planejamento de Fármacos (LPSF/GPIT/UFPE), foram sintetizados novos compostos arilideno-tiazolidina-2,4-dionas (ATZDs) das séries: 5-benzilideno-3-(2-bromo-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ), 5-benzilideno-3-(2-cloro-6-flúor-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ) e 5-benzilideno-3-(3-cloro-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/TA). A síntese foi realizada partindo-se da tiazolidina-2,4-diona. Os derivados ATZDs sintetizados foram obtidos por reações de N-alquilação em posição 3 da tiazolidina-2,4-diona, e por reações de adição de Michael, em posição 5. As estruturas químicas dos compostos ATZDs sintetizados foram devidamente comprovadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio, infravermelho e espectrometria de massas. Também foi realizada a avaliação da atividade antiinflamatória pelo método experimental in vivo do air pouch induzido por carragenina, nas doses de 0,03, 0,3 e 3 mg/Kg. O estudo de docking realizado na proteína PPARγ, utilizando o programa FlexX 7.2, sugere que os derivados ATZDs em estudo apresentam ação agonista no PPARγ. Foi observado que os derivados 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-metilsulfonil-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-58) e 3-(3-cloro-benzil)-5-(4-metilsulfonil-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/TA-02), e 5-Bifeni-4-il-metileno-3-(3-cloro-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/TA-03), que apresentaram os melhores resultados de inibição antiinflamatória, como também melhores resultados de docking no PPARγ