Epigenética e câncer gástrico: papel das sirtuínas na oncogênese e sua associação com biomarcadores oxidativos

Abstract

INTRODUÇÃO: O Câncer Gástrico (CG) é a segunda maior causa de morte por câncer no mundo com diferenças de incidência, sobrevida, histopatologia e moleculares. Através de novas tecnologias, observam-se particularidades genômicas e epigenômicas. Destas, as modificações das histonas é um importante alvo em funções regulatórias gênicas. As histonas deacetilases desempenham papel na regulação transcricional e estão desreguladas em vários tipos de câncer. Sirtuínas, por sua vez, são deacetilases NAD-dependentes cujas alterações participam da cascata de transmissão de sinais relacionados ao metabolismo tumoral. A associação das sirtuínas a fatores oxidativos, como o peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1-alpha (PGC-1 alfa) e do hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-1 alfa) não tem sido bem estudado. OBJETIVOS/MÉTODOS: Essa tese teve como objetivo analisar os dados publicados na literatura sobre o papel das sirtuínas na carcinogênese gástrica, nos últimos dez anos, através de busca em plataformas de banco de dados. Posteriormente, investigamos a associação entre a expressão de SIRT1 a SIRT7, PGC- 1 alfa e HIF-1 alfa e variáveis clínicas de pacientes em 64 amostras de tecido tumoral no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco por Polymerase Chain Reaction ou em tempo Real (qPCR) e imunofluorescência. Como braço controle, avaliamos a expressão nos mesmos marcadores em tecido gástrico oriundos de 18 indivíduos submetidos a gastroplastia redutora. RESULTADOS: Em levantamento bibliográfico, 23 estudos versavam sobre sirtuínas e CG, sendo 22 (95.6%) eram oriundos de países orientais com resultados acerca de prognóstico favorável (34.8%) ou desfavorável (65.2%). Em nosso estudo original, a idade mediana dos pacientes foi de 59.5 anos, estágio I e II em quase 30% e estágio III, 40% dos casos. Analisamos a expressão de SIRT1 e SIRT3, cujas expressões estavam elevadas estatisticamente no CG. Essa elevação deuse em fenótipos menos agressivos e em fases mais tardias da doença. Alta expressão de HIF1- alfa também foi demonstrada, mas não para expressão de PGC1- alfa. HIF1- alfa apresentou elevação seguida por queda e nova elevação quando analisamos variáveis como estadiamento, grau histológico, linfonodos comprometidos. Detectamos ainda, uma associação entre as expressões de SIRT1/SIRT3, SIRT1/PGC1- alfa, SIRT1/HIF1- alfa, SIRT3/PGC1- alfa, mas nenhuma associação no grupo controle. Nós ainda detectamos essas associações com significância estatística em pacientes com invasão angiolinfática. Esses resultados sugerem que SIRT1, SIRT3, PGC1- alfa e HIF1- alfa integradamente podem estar envolvidas no processo de estresse oxidativo. CONCLUSÕES: A alta expressão de SIRT1 e SIRT3 no CG está associada a fatores oxidativos e desfechos clínicos e patológicos iniciais e menos agressivos seguido por nova elevação em fases tardias da doença. A expressão de HIF1- alfa acompanha esse padrão, e hipotetizamos que a elevação de inibidores do PGC1- alfa (não avaliados) devem participar dessa cascata.