Biomarcadores no câncer cervical: aspectos moleculares e computacionais

Abstract

O câncer cervical é a quarta neoplasia mais frequente em mulheres no mundo, no qual as pacientes são submetidos a tratamentos quimioterápicos que levam à grande desgaste fisiológico e até mesmo remoção do útero. O presente trabalho teve como objetivo identificar marcadores moleculares que possam contribuir no diagnóstico precoce e prognóstico, além de auxiliar na conduta terapêutica em pacientes acometidas por esta neoplasia. Desta forma, foi realizada análise do padrão de expressão moléculas relacionadas à infecção por HPV (papiloma vírus humano) através de qPCR em amostras de lesão e câncer cervical. Amostras de raspado cervical mostraram diminuição da expressão de IL-10 (interleucina 10) entre pacientes positivos para infecção por HPV e amostras de câncer cervical (p=0.0005). Verificou-se expressão aumentada de SIRT5 (sirtuina 5) em câncer cervical relativamente à expressão de IL-10 (p<0.0001) e SIRT1 (p=0.0014) que pode levar à mitigação da hipóxia induzida por infecção de HPV através da neutralização de ROS (espécies reativas de oxigénio). Foram realizadas análises computacionais visando a seleção de genes com potencial para biomarcador no câncer de cervical e a identificação do efeito das mutações em moléculas de potencial terapêutico. A seleção de genes com alterações tanto a nível de DNA (variantes e metilação) quanto à nível de expressão de mRNA/proteína em câncer cervical revelou 4 marcadores que poderiam auxiliar no diagnóstico e prognóstico da doença: CDH1 (e-caderina), CDKN2A (inibidor ciclina quinase dependente 2A), RB1 (retinoblastoma) e TP53 (supressor de tumor 53). Foram avaliados os impactos funcionais, estruturais de mutações não-sinônimas e variação de estabilidade nas moléculas VEGF (fator de crescimento vascular endotelial), VEGFR-2 (receptor do fator de crescimento vascular endotelial 2) e EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) reportadas como afetando o uso de diferentes terapias em câncer. O uso da base de dados dbNSFP demonstrou que EGFR L858R pode ser um bom indicador terapêutico, uma vez que leva à maior sensibilidade aos inibidores tirosina-quinase; enquanto EGFR K745T não apresenta atividade catalítica, sendo um bom marcador para direcionar a terapia alvo de escolha. Tais dados podem contribuir para o desenvolvimento de painéis moleculares comerciais voltados para pacientes de câncer de cervical, assim como auxiliar no direcionamento terapêutico.