Desenvolvimento, caracterização e estudo de permeação cutânea de diclofenaco de dietilamônio em sistemas tópicos nanoemulsionados

Abstract

As nanoemulsões (NE) são dispersões isotrópicas, transparentes, termodinamicamente estáveis, usualmente formadas por misturas de quatro componentes, água, óleo, tensoativo e co-tensoativo. Apresentam grande potencial como sistemas de liberação e de direcionamento de fármacos, pelas propriedades de solubilizar drogas hidrofílicas em meio lipofílico ou lipofílicas em meio aquoso e anfifilicas na interface óleo/água. O diclofenaco de dietilamônio (DDA) é um antiinflamatório não esteroidal (AINEs), potente inibidor da síntese das prostaglandinas, que quando administrado topicamente, penetra na pele em quantidade suficiente para atingir de forma profunda o local de ação, apresenta metabolismo hepático, curto tempo de meia-vida biológica e um bom coeficiente de partição, além de serem capazes de formarem micelas e cristais líquidos liotrópicos em água. Devido à toxicidade gastrintestinal do diclofenaco, atualmente, existe uma grande motivação por parte da comunidade científica em desenvolver novas formas farmacêuticas, em sistemas dispersos, entre elas encontram-se as NE, com o objetivo de reduzir esses efeitos colaterais. Os objetivos deste trabalho foram desenvolver e caracterizar formas farmacêuticas nanoemulsionadas para veiculação do DDA, através da cinética de permeação cutânea em pele suína e humana. As formulações obtidas, a partir dos diagramas de fase, foram caracterizadas e avaliadas quanto aos aspectos macroscópicos, eficiência de encapsulação, condutividade elétrica, pH, reologia, índice de refração, densidade, potencial zeta, microscopia por espalhamento de luz e microscopia de luz polarizada. O estudo in vitro de permeação e retenção cutânea foi realizado utilizando o modelo de Franz e a atividade antiedematogênica in vivo foi determinada, em modelo animal, utilizando a técnica de edema de pata induzido por carragenina. A técnica empregada para a determinação do diagrama de fases destes sistemas mostrou-se simples e reprodutível. As NE obtidas apresentaram a mesma limpidez, transparência e isotropia após a incorporação do DDA, mostrando que o fármaco não influenciou a tensão interfacial entre a fase aquosa e a oleosa, não perturbando a estabilidade termodinâmica dos sistemas. Os sistemas estudados na caracterização se comportaram como fluidos newtoniano tempo-independente, pois mantiveram a viscosidade constante, com a velocidade de cisalhamento aplicada. Os métodos analíticos propostos neste trabalho foram desenvolvidos a fim de disponibilizar procedimentos analíticos para quantificação do DDA na forma farmacêutica nanoemulsionada e em pele humana, devido à inexistência de métodos oficiais destinados a estes tipos de ensaios e, por isso, os mesmos, podem ser considerados como métodologias alternativas para doseamento do DDA em formas farmacêuticas. Os métodos foram simples e apresentaram confiabilidade e segurança necessárias em procedimentos analíticos. Os parâmetros verificados garantiram rapidez, seletividade, linearidade, exatidão e precisão, apresentando-se, portanto, validado conforme a RE 899/2003 (ANVISA). Com o estudo de permeação percutânea, foi possível entender os fenômenos cinéticos de ordem zero e de pseudo-primeira ordem (modelo Higuchi) tanto em pele suína como humana. Finalmente, estes sistemas apresentaram grande estabilidade termodinâmica para o DDA, promovendo alta solubilidade em meio aquoso, além de apresentarem gotículas de tamanho adequado para sistemas transdérmicos de liberação controlada. Já o estudo in vivo em modelo animal mostrou que as NE apresentaram atividade antiedematogênica capazes de inibirem a inflamação. Desse modo, podese concluir que as nanoemulsões desenvolvidas seguem as normas de segurança e eficácia necessária para utilização pela via transdérmica