Avaliação da atividade anticâncer e mecanismo de ação de novos agentes acridínicos

Abstract

O câncer está entre as principais causas de morte no mundo e apesar dos avanços na área, os tratamentos disponíveis ainda estão associados à baixa seletividade, efeitos colaterais e resistência do tumor a quimioterapia. Por isso, faz-se necessária a busca por fármacos antineoplásicos mais eficazes e menos tóxicos. As acridinas e seus análogos estruturais são moléculas que possuem propriedade intercalante com os pares de bases do DNA constituindo, assim, eficazes e promissores agentes anticâncer. Neste sentido, foram avaliados sete agentes tiazacridínicos, LPSF/AA29, -35, -36, -39, -40, -41, -48 e um imidazacridínico, LPSF/AC05 frente à linhagens tumorais de origem diversa. Os resultados revelaram que os agentes apresentaram valores de IC₅₀ entre 0,25 a 97,11 μM. Todos os agentes foram submetidos ao ensaio de citotoxicidade com PBMCs e apresentaram valores de IC₅₀ >100 μM. O composto LPSF/AC05 demonstrou-se menos tóxico que o fármaco de referência, doxorrubicina, em células não tumorais de mama. O mecanismo da indução de morte e os efeitos sobre o ciclo celular após tratamento com os compostos também foram avaliados. A análise através da citometria de fluxo revelou que os compostos LPSF/AA29, LPSF/AA36 e LPSF/AC05 aumentaram significativamente a porcentagem de células apoptóticas. Ademais, LPSF/AA29 e LPSF/AA36 induziram um arrasto para a fase G2/M do ciclo celular, enquanto, LPSF/AC05 induziu arrasto nas fases G0/G1 e G2/M em linhagens de leucemias/linfomas e mama, respectivamente. LPSF/AC05 ainda mostrou-se inibidor da atividade da enzima topoisomerase II e da migração celular em MCF-7. Estes dados reforçam o potencial citotóxico das acridinas e seus análogos e indicam que estes compostos possuem potencial para contribuir no desenvolvimento ou servir de base para novos agentes contra o câncer.