Avaliação da atividade do complexo de inclusão da βlapachona em ciclodextrina frente ao Schistosoma mansoni

Abstract

A 3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H- naftol [1,2-b] pirano-5,6-diona ou β-lapachona (β-lap) destaca-se dentre as naftoquinonas devido às suas numerosas propriedades biológicas, principalmente no que diz respeito ao seu potencial anticâncer. Entretanto, sua limitada solubilidade em meio aquoso é um obstáculo a ser transposto para que a mesma torne-se um fármaco aplicável à terapêutica. Objetivando amplificar a solubilidade de moléculas lipossolúveis a tecnologia farmacêutica faz uso de múltiplos recursos, entre eles a complexação em ciclodextrinas (CDs), oligossacarídeos cíclicos capazes de solubilizar em meio aquoso moléculas orgânicas praticamente insolúveis. Estudos preexistentes apontam que β-lap apresenta potencial esquistossomicida: impedindo a penetração de cercarias na pele; inibindo a glicólise aeróbica e alterando a motilidade de vermes adultos; causando descamação, bolhas e ruptura do tegumento. Estima-se que 250 milhões de pessoas distribuídas em 78 países e territórios estejam infectadas pelo schistosoma em todo o mundo. O surgimento de cepas resistentes ou tolerantes ao praziquantel (PZQ), bem como a sugestiva atuação esquistossomicida da β-lap, nos impeliram a avaliar a atuação in vivo desta naftoquinona complexada em 2-O-metil-β-ciclodextrina (MβCD) sobre o S. mansoni (modelo murino). Os camundongos foram infectados com 50 cercarias (cepa BH), posteriormente tratados com β-lap:MβCD por via oral com 50 mg/kg/dia ou 100mg/kg/dia por 5 dias consecutivos, iniciando-se a terapia no 1° (esquistossômulo de pele), 14° (esquistossômulo pulmonar), 28° (vermes jovens) e 45° (vermes adultos) dia pós-infecção. Também foi formado um grupo controle não tratado, controle MβCD e um grupo PZQ. Todos os animais foram eutanaziados no 55°dia pós-infecção. A análise estatística foi realizada com auxílio do GraphPad Prism 6.0., utilizando o teste não paramétrico One-way ANOVA, através da análise de variância (Tukey). Os dados foram expressos como a média ± DP. Em todos os casos, os resultados foram considerados significativos quando p < 0,05. β-lap:MβCD causou redução significativa no número de vermes em comparação ao grupo controle: 33,56%, 35,7%, 35,45% e 36,45%, quando a dose administrada foi 50mg/kg/dia, e 65,00%, 60,342%, 52,721% e 65,007%, quando a dose administrada foi 100mg/kg/dia, no 1°, 14°, 28° e 45°, respectivamente. Nessa mesma fase evolutiva ainda foi possível observar redução percentual significativa no número de ovos imaturos e aumento no número de ovos maduros e mortos. Nossos dados mostram que complexar β-lap em MβCD incrementou sua solubilidade, absorção e biodisponibilidade oral, resultando na atividade esquistossomicida encontrada neste estudo. β-lap inibe a oviposição e, consequentemente, reduz os danos causados pelos antígenos do ovo ao tecido do hospedeiro. Ainda atribuímos a redução do volume médio dos granulomas ao potencial imunomodulador de β-lap. Este trabalho servirá como precedente para que futuras pesquisas sejam feitas com novas formulações alternativas, bem como estudos que visem delinear os mecanismos de ação da β-lap. Além disso, também oferece a possibilidade de que esta naftoquinona torne-se um protótipo para novos fármacos esquistosomicidas aplicáveis à terapêutica.