Síntese e avaliação da atividade citotóxica de 3-carboxamidas-2-isoxazolinas azabicíclicas

Abstract

O método mais usado para síntese de novos fármacos é a modificação molecular. Esse método consiste em tomar uma substância conhecida, como modelo ou protótipo e a partir dela sintetizar novos compostos. As 2-isoxazolinas fazem parte de uma interessante classe de compostos heteropentaciclos. O núcleo 2-isoxazolina está presente em uma série de compostos que apresentam inúmeras atividades biológicas, tais como: antidepressiva, antinociceptiva, anti-HIV, antituberculose e anti-inflamatória. Deste modo, vislumbra-se neste trabalho a utilização da 2-isoxazolina aza-bicíclica de 5 membros, na obtenção de derivados que apresentem uma função amida no carbono C3 e N-benzoilados (R= F, Cl, Br), para a averiguação da toxicidade e atividade anti-inflamatória. O enecarbamato 37, material de partida de nosso trabalho, foi obtido a partir da 1-pirrolina 35, esta sofre trimerização obtendo-se posteriormente o enecarbamato com o nitrogênio protegido com o grupamento benziloxicarbonila (Cbz) 37 . Após a cicloadição 1,3-dipolar do enecarbamato 37 com N-óxido de nitrila, o cicloaduto isoxazolínico 38 foi obtido. Nesta etapa chave dois centros assimétricos são formados, com configuração relativa syn, sem seletividade de face, portanto dois enantiômeros foram formados. Para a introdução dos grupamentos benzoila em N6, foi primeiramente realizada, uma reação de hidrogenólise, para remoção do grupamento Cbz, formando o produto 39, seguida de N-acilação do nitrogênio pirrolidínico com cloretos de benzoila p-substituídos formando as isoxazolinas N-benzoiladas 40. Nesta etapa obteve-se rendimentos de 86% a 95%. A última etapa propiciou a formação das amidas 41a-c através da reação de amonólise do éster etílico. Foi realizada ainda a síntese da 3-carboxamida-2-isoxazolina azabicíclica com o nitrogênio livre sem o grupamento benzoila p-substituído 43. Após a síntese do cicloaduto isoxazolínico 38, foi realizada uma reação de amonólise, seguida de uma reação de hidrogenólise, o qual propiciou a formação da isoxazolina azabicíclica desprotegida em N6 43. O teste para avaliação da atividade citotóxica em células tumorais, feito pelo método MTT, evidenciou que a maior parte dos compostos não apresentou atividade e apenas o composto 41a apresentou moderada atividade para a linhagem HL60. Os objetivos propostos inicialmente no projeto, quanto à parte química, foram plenamente executados, apresentando resultados bastante promissores que incentiva a ampliação da série dos novos heterociclos isoxazolínicos.