Avaliação do mecanismo de ação do derivado tiazolidínico LPSF/GQ-02 sobre a resistência à insulina, esteatose hepática e aterosclerose

Abstract

A doença do fígado gorduroso não-alcoólico (NAFLD) refere-se a um amplo aspectro de doenças hepáticas causadas pelo depósito de gordura nas células do fígado na ausência do consumo de álcool. Provas evidentes demonstram que a NAFLD desempenha um papel relevante na patogênese da aterosclerose. As tiazolidinadionas (TZDs) agem como meléculas sensibilizadoras da ação da insulina e têm sido utilizadas no tratamento de pacientes com diabetes do tipo 2 e outras condições de resistência à insulina, incluindo a NAFLD. Uma vez que a aterosclerose e NAFLD podem compartilhar mecanismos comuns, estratégias terapêuticas similares poderiam ser empregadas no tratamento de ambas as doenças. No presente estudo, foi avaliado a atividade biológica de LPSF/GQ-02 na patogênese da NAFLD e aterosclerose. Os resultados obtidos com um modelo murino de NAFLD indicaram que a LPSF/GQ-02 foi eficaz em melhorar a arquitetura hepática, diminuindo a acumulação de gordura, reduzindo a quantidade de colágeno, diminuindo a inflamação através da redução da IL-6, iNOS, COX-2 e F4/80, e aumento da expressão de proteínas de IκBα citoplasmática, NFkB-65, eNOS e IRS-1 em camundongos deficientes do receptor de LDL (LDLr-/-). Além disso, ambos os tratamentos (15 e 30 dias) com LPSF/GQ-02 resultou em uma redução de colágeno nas lesões ateroscleróticas. Adicionalmente, o tratamento durante 15 dias também diminuiu os níveis de mRNA de CD40, MCP-1, ABCG1, e aumentou os níveis do PPARα, uma vez que o tratamento com 30 dias reduziu os níveis das proteínas LOX-1, p-IκBα e p-NFkB. Estes resultados sugerem uma ação direta da LPSF/GQ-02 sobre os fatores que afetam a inflamação, resistência à insulina e acumulação de gordura no fígado, bem como uma ação sobre a composição e crescimento das lesões ateroscleróticas nos camundongos LDLr-/-. Sendo assim, nossos dados apoiam os resultados anteriores, que mostraram as propriedades anti-inflamatórias de LPSF/GQ-02 e reforça o potencial terapêutico desta TZD para o tratamento da aterosclerose e desordens relacionadas a inflamação.