Estudos de correlação in vitro-in vivo em formulações contendo fármacos de diferentes classes biofarmacêuticas

Abstract

Há vários relatos científicos de modificações in vitro, nas características de Insumos farmacêuticos ativos (IFAs) em formulações contendo celulose microcristalina (CMC), porém há escassez de estudos para avaliar sua influência in vivo. Este trabalho teve como objetivo avaliar a influência da celulose microcristalina de diferentes origens e tamanhos de partícula na estabilidade, cinética de liberação in vitro e correlacionar com estudos in vivo utilizando IFAs de diferentes classes biofarmacêuticas. Foram utilizados lotes de CMC de dois diferentes fabricantes (A e B), com diferentes tamanhos CMC101 e CMC102, três lotes dos IFAs sinvastatina (Sinv) e fluconazol (Fluc) e um lote do ibuprofeno (Ibup). Foram obtidos dezesseis lotes de comprimidos dos IFAs com as celuloses. As técnicas analíticas: difração de raio X, análise térmica, microscopia eletrônica de varredura, cromatografia líquida de alta eficiência e dissolução permitiram a caracterização dos IFAs, CMCs e comprimidos. Estudos de biodisponibilidade foram realizados utilizando coelhos Nova Zelandia como modelo, após avaliação e aprovação ética, Certificado n° 0308/11, e validação dos métodos bioanalíticos. As CMCs apresentaram diferenças nas características de degradação térmica, nas análises microscópicas e de cristalinidade em função da origem e/ou do tamanho de partícula. A Sinvastatina mostrou diferenças entre os lotes no comportamento de fusão, decomposição térmica e dissolução intrínseca. Os comprimidos contendo sinvastatina apresentaram liberação conforme o modelo matemático de El-Yazigi e houve diferenças nas características de estabilidade e dissolução em função do tipo de celulose utilizada na sua produção. Foi estabelecida correlação direta entre a quantidade liberada na dissolução e os dados de estabilidade térmica para todos os comprimidos contendo a Sinv com todas as CMCs, exceto para a CMC101B, que apresentou cristalinidade diferente das demais. O Fluconazol não apresentou diferenças significativas entre os lotes na dissolução, fusão e decomposição térmica. Os comprimidos contendo Fluc e CMC101 dos diferentes fabricantes apresentaram liberação conforme o modelo matemático de El-Yazigi, os perfis de dissolução em água foram semelhantes, no entanto diferiram in vivo, de modo que não foi estabelecida correlação in vitro/in vivo, sendo o modelo in vivo mais eficiente no sentido de detectar a diferença existente entre as formulações. O ibuprofeno apresentou perda de massa em uma única etapa na termogravimétria e através do DSC-fotovisual e pirólise acoplada a espectrometria de massa foi possível confirmar que ela ocorreu por vaporização. Os comprimidos contendo Ibuprofeno e CMC101 dos diferentes fabricantes não apresentaram diferenças entre os perfis de dissolução utilizando tampão fosfato pH 7,2. Utilizando água, como meio de dissolução, a liberação ocorreu conforme o modelo matemático de Higuchi havendo diferença na liberação em função da origem da CMC101 utilizada. Foi estabelecida correlação in vitro/in vivo utilizando água como meio de dissolução. Houve diferença na liberação e absorção do ibuprofeno, a partir dos comprimidos, em função da celulose microcristalina utilizada para sua produção. Esses resultados mostram a importância e necessidade de estudos mais amplos que os farmacopéicos, incluindo estudos de correlação in vitro-in vivo, na avaliação da influência dos excipientes, em função da origem, na cinética de liberação dos comprimidos e biodisponibilidade durante a qualificação de fornecedores.