Síntese e avaliação in vitro de novos derivados isoquinolínicos, quinazolínicos, pirimidínicos e piridínicos acridínicos

Abstract

Os derivados acridínicos são drogas capazes de interagir com moléculas nucleares, como DNA e inibir enzimas nucleares, como as topoisomerases, sendo assim, fortes candidatos ao desenvolvimento de novos fármacos com atividade antitumoral. Dentre os derivados acridínicos, a Amsacrina se encontra na clinica medica e apresenta boa atividade antineoplásica, principalmente contra leucemias. A síntese dos derivados acridínicos, ocorre de forma paralela e convergente, onde os núcleos são construídos separadamente e depois condensados. Assim, temos por objetivo, além da obtenção dos novos derivados acridínicos, o aperfeiçoamento das técnicas de obtenção dos intermediários essenciais na construção de novas moléculas farmacologicamente ativas, buscando maior rendimento, estabilidade, diminuindo assim o número de etapas no desenvolvimento das mesmas e o custo. O método utilizado parte da obtenção da 9-metilacridina através da reação da difenilamina com acido acético glacial, em seguida é oxidada à aldeído por duas etapas, a primeira consiste na formação de um intermediário reativo através da reação da 9-metilacridina acridina com N,N-dimetil-4-nitrosoaniline em meio alcoólico. A segunda etapa consiste em uma oxidação em meio ácido conduzindo à formação do aldeído. O núcleo isoquinolínico substituído foi obtido através de uma reação do anidrido homoftálico com benzilaminas, conduzindo à formação da 2-benzil-isoquinolina-1,3-diona, que foram posteriormente condensados em meio básico com aldeídos acridínicos, levando aos compostos finais. Os núcleos pirimidínicos e quinazolínicos são comerciais e sofrem reações de N-alquilações sucessivas com haletos de benzila e 9-bromo-benzilacridina, obtidos através de uma reação de halogenação partindo-se da 9-metilacridina usando-se N-bromossucinamida (NBS) como doador de halogênio. E assim foram obtidos 5 novos derivados acridinicos com heterociclos diferentes, que foram caracterizados por RMN1H e Espectrometria de massa, apresentado rendimentos entre 55 e 75% e testados frente a quatro linhagens celulares de câncer diferentes, através de analise colorimétrica baseada na conversão do sal 3-(4,5-dimetil-2-tiazol)-2,5-difenil-2H-brometo de tetrazolio (MTT) em azul formazan, a partir de substratos de enzimas microssomais e mitocondriais presentes somente nas células metabolicamente ativas, na dose de 25μg/mL. Os compostos que apresentaram melhores resultados foram os derivados isoquinolinicos, o 4-acridin-9-il-metileno-4H-isoquinolina-1,3-diona com redução de 96 e 63% do crescimento celular em HL-60 e HCT-8 respectivamente e o 4-acridin-9-il-metileno-2-benzil-4H-isoquinolina-1,3-diona com redução de 98 e 78% do crescimento celular em HL-60 e HCT-8 respectivamente