Inibição neonatal da recaptação da serotonina: estudo de eventuais alterações na expressão gênica de receptores serotoninérgicos, no comportamento alimentar e em indicadores metabólicos

Abstract

A serotonina (5-HT) é um neurotransmissor-chave envolvido na ontogênese do sistema nervoso sendo importante para a manutenção do balanço energético. Inicialmente foram verificados os efeitos da inibição farmacológica neonatal da recaptação da serotonina sobre parâmetros alimentares e metabólicos em ratos adultos expostos ou não à dieta hipercalórica. Os filhotes de ratos Wistar receberam, diariamente, salina estéril 0,9% (C, n=10, NaCl0,9%, 1μl/g, s.c) ou solução fluoxetina (F, n=10, 10mg/Kg, 1μl/g p.c, s.c) do 1º a o 21º DPN. Cada grupo recebeu uma injeção subcutânea diária e foram utilizados apenas um ou dois animais por grupo provindos da mesma ninhada para as análises. A partir dos 180 dias de vida, alguns animais dos grupos C e F foram submetidos à dieta hipercalórica durante cinco semanas constituindo os grupos seguintes grupos: C (C, n=10); Cdiet (Cd, n=10), F (F, n=10) e Fiet (Fd, n=10). Foram analisados peso corporal, consumo alimentar, deposição de tecido abdominal branco, expressão gênica hipotalâmica de 5-HT1B, 5-HT2C, NPY e POMC, tolerância à glicose; níveis plasmáticos de triglicerídeos e colesterol antes após ingestão crônica de dieta hipercalórica. Os animais tratados com SSRI no período neonatal apresentaram, na idade adulta, menores peso corporal e consumo alimentar (C=27,20±0,7 vs F=22,3±0,3, n=10)(P=0,0001) que os controles. Após alimentarem-se com dieta hipercalórica, os animais do grupo Cd e Fd apresentaram consumo alimentar e ganho de peso equivalente. Entretanto o grupo Fd acumulou 64,32% de tecido adiposo branco em relação à F versus os 100,96% de acúmulo do grupo Cd em relação ao C. A análise Post Hoc da expressão hipotalâmica de 5-HT2C evidenciou menor expressão deste receptor nos animais submetidos à inbição farmacológica da recaptação da serotonina em relação ao grupo Controle (C= 1,08±0,02 vs F=0,8±0,04, n=4, P˂0,001). Após sobrecarga energética, o grupo Fdiet aumentou a expressão de RNAm 5-HT2C em relação ao grupo Cdiet (Cd=1,06±0,03 vs Fd=1,23±0,01, n=4, P˂0,01) e ao grupo Fluoxetina (F=0,8±0,04 vs Fd=1,23±0,01, n=4. P˂0,0001). Os animais tratados com SSRI durante a lactação ainda apresentaram menores níveis glicêmicos em jejum e menor aumento dos níveis de colesterol plasmático. Utilizando o mesmo modelo experimental, a sequência comportamental de saciedade foi verificada após dose aguda de fluoxetina (10 mg/Kg; 1μl/g, i.p.). Outro experimento testou a expressão da proteína C-fos no NTS e ARC após jejum seguido por 90 minutos de exposição alimentar. Também foram mensurados os níveis de serotonina no hipotálamo. A inibição farmacológica da serotonina durante o período de lactação promoveu antecipação de saciedade, redução na ingestão alimentar dos grupos controle (C = 14.6 ± 1.6 vs CF = 6.6 ± 0.7) e fluoxetina (F = 9.4 ± 1 vs FF = 4.6 ± 0.5) e menor duração de alimentação entre os animais controle (C = 955 ± 66 vs CF = 646.4 ± 79). Em contraste, a imunoreatividade neuronal em resposta ao estímulo alimentar foi evidenciada pela maior expressão de C-fos entre os animais tratados com SSRI no núcleo arqueado (C = 33.2 F = ± 1.3 vs 53.4 ± 3.2) (P <0.0001) e nas regiões rostral (C = 105.1 ± 11.3 vs 207.2 ± F = 26.0) (P <0.001) e medial do NTS (C = 98.2 ± 10.1 vs. 154.8 ± 15.0 F = ) (P <0.01). Em conjunto, os resultados revelam que a inibição neonatal da recaptação da serotonina promove alterações morfofisiológicas e comportamentais a longo-prazo. As características comportamentais e gênicas bem como os indicadores bioquímicos sugerem que a plasticidade fenotípica deste organismo direciona-se à menor ingestão alimentar, menor armazenamento de energia e maior susceptibilidade à variação dos indicadores bioquímicos plasmáticos de síndrome metabólica em resposta à sobrecarga energética.