Estudos clínicos e moleculares em famílias com deficiência intelectual ligada ao cromossomo X

Abstract

Entende-se por Deficiência Intelectual (DI), conforme a mais recente versão do Código Internacional de Doenças (CID-10), como sendo uma “parada do desenvolvimento ou desenvolvimento incompleto do funcionamento intelectual”. Essa alteração se dá essencialmente durante o desenvolvimento do indivíduo e afeta, principalmente, “funções cognitivas, de linguagem, motricidade e do comportamento social”. Ainda segundo as definições teóricas do CID-10, a DI pode ser subdividida de acordo com o grau de severidade de comprometimento intelectual, sendo este medido pelo nível do quociente de inteligência (QI) obtido dos pacientes em testes de neuropsicologia A deficiência intelectual é uma característica bastante recorrente, e tem sido extensivamente estudada do ponto de vista genético desde a identificação da trissomia do cromossomo 21 como um fator etiológico para a Síndrome de Down. Posteriores investigações usando técnicas citogenéticas de bandeamento cromossômico e hibridização in situ, contribuíram para melhor compreender a base molecular da DI, através da descrição de perdas e ganhos de grandes fragmentos cromossômicos além de microdeleções e microduplicações. Estas alterações têm sido crescentemente descritas para a Síndrome de Cri Du Chat, Smith-Magenis, Wolf- Hischhron, entre outras. Dentre as condições genéticas onde DI é encontrada, as cujo padrão de herança está ligado ao cromossomo X representam de 10 a 15 % dos casos. Em face disso, a deficiência mental de herança ligada ao cromossomo X (DMLX) apresenta-se como um complexo grupo de mais de mais de 200 entidades nosológicas, com uma considerável heterogeneidade genética, uma vez que mais de 100 genes têm sido identificados até o momento. Entretanto, a despeito da grande quantidade de genes envolvidos, mais de 50 % das famílias identificadas com deficiência mental ligada ao X possuem uma etiologia genética desconhecida. Duas famílias com um provável padrão de herança ligado ao cromossmo X, originárias do Estado de Pernambuco foram avaliadas do ponto de vista clínico e molecular. A família 1 apresentou quatro afetados, sendo três homens e uma mulher, que eram portadores de deficiência mental grave. O indivíduo probando, cuja idade é 29 anos, apresenta além da DI, um perímetro cefálico abaixo do segundo percentil. Nenhuma outra alteração dismórfica foi evidenciada nos outros indivíduos, embora entre os afetados haja o registro de crises convulsivas. A segunda família, com três afetados, sendo dois deles gêmeos univitelinos, apresenta indivíduos com deficiência intelectual grave, com nenhum outro sinal dismórfico aparente. A análise por Southern blotting de ambas famílias para a verificação das expansões do gene FMR1, associado à síndrome do cromossomo X frágil, revelou que o probando da família 1 apresentava a pré-mutação (fragmentos de 3 kb), assim como a sua genitora e a irmã desta. O outro afetado, filho desta última portadora da pré-mutação, apresentou a mutação completa (fragmentos de 6 , 6,3 e 8kb). O último indivíduo afetado e sua respectiva genitora apresentaram fragmentos correspondentes ao de indivíduos normais (2,8 e 5,2 kb). Tais dados levam ao diagnóstico da Síndrome do cromossomo X frágil para a primeira família. A segunda família foi semelhantemente testada, mas os indivíduos e sua genitora são normais para o teste do gene FMR1. O estudo do teste de desvio de inativação do cromossomo X na mãe dos afetados da família 2 revelou que este indivíduo apresenta um desvio total de inativação (100:0), um indicativo do padrão de herança ligado ao cromossomo X. A hibridização genômica comparativa (array CGH) não identificou nenhuma alteração cromossômica microestrutural que pudesse explicar o fenótipo.