Design Teórico, Síntese Multicomponente e Comprovação Experimental da Atividade Antinociceptiva de Pirimidinonas em Camundongos através das vias Intraperitoneal e Oral

Abstract

Recentemente, dos Anjos e colaboradores publicaram um trabalho [dos Anjos et al, Molecules, 2012, 17 (809-819)] em que descreveram a síntese e a atividade antinociceptiva de uma série de nove pirimidinonas. Utilizando estes dados, foi criado um modelo QSAR para esta série. Em seguida buscou-se, através da química combinatória teórica, prever a estrutura de uma substância com atividade antinociceptiva maximizada, ao mesmo tempo em que apresentava boas propriedades previstas de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), e baixas toxicidades. A melhor substância prevista foi a 6-oxo-2-fenil-4-p-toluil-1,6-diidro-pirimidina-5-carbonitrila (59c), que os modelos teóricos também indicaram que deveria apresentar uma toxicidade aceitável, semelhante àquela observada em fármacos analgésicos presentes na terapêutica. Além desta, foram sintetizados mais 19 derivados pirimidínicos utilizando uma inovadora metodologia multicomponente em micro-ondas, usando água como solvente, na qual a reação acontece mais rapidamente, levando em média 30 minutos. Metodologias usuais para a síntese destes compostos levam 16 a 24 horas de síntese e são realizadas em duas etapas. Esta metodologia sintética inovadora obedece inclusive alguns preceitos de química verde, pois não faz uso de solventes e catalisadores nocivos - apenas água e carbonato de potássio. A atividade antinociceptiva foi avaliada usando o modelo das contorções abdominais em camundongos induzidas pelo ácido acético. A atividade medida para 59c foi de 99,5%, corroborando com a predita pelo nosso modelo QSAR que foi de 99,6%. Nossos modelos teóricos prediziam também uma alta probabilidade de que 59c deveria apresentar atividade por via oral, com apenas uma dificuldade, a solubilidade do mesmo foi prevista como pequena. Preparou-se então o sal sódico de 59c e este foi administrado por via oral, na forma de solução em salina, aos camundongos e foi realizado o teste de antinocicepção. Constatou-se que a atividade antinociceptiva foi de 42%, o que se deve à diferença de biodisponibilidade da droga. Este é um resultado encorajador, pois comprovou o previsto pelo modelo computacional, que 59c seria também ativa por via oral. Para saber se esta droga atua inibindo a dor de origem central (neurogênica) ou periférica (inflamatória), realizou-se o teste de nocicepção induzida pela formalina por via oral. Como resultado, observou-se que 59c novamente atuou na inibição da nocicepção por via oral e apresentou uma forte atividade na prevenção da dor de origem neurogênica, além de exibir atividade analgésica na via inflamatória. Concluiu-se assim que o design molecular teórico levou a um composto protótipo promissor para o desenvolvimento de novos fármacos com atividades analgésicas central e periférica, com farmacocinética e toxicidade teorica aceitavel vii comparável àquela exibida por medicamentos clássicos usados para o combate à dor disponíveis na terapêutica.