Síntese de 3-aril-2-isoxazolinas Aza-bicíclicas, Potenciais Anti-inflamatórios

Abstract

Comumente, os anti-inflamatórios não esteroidais são aplicados no tratamento da dor, estados febris e na inflamação. Porém o uso dos AINES esta relacionado com desordens gastrointestinais. Com a descoberta dos inibidores seletivos da COX-2, os efeitos gástricos foram anulados, porém são relatados efeitos cardiovasculares negativos, sendo necessária a pesquisa por novos fármacos com atividade antiinflamatória e isentos de feitos adversos significativos. Inúmeras substâncias orgânicas biologicamente ativas são conhecidas na literatura concernente à Química Medicinal. Dentre essas, mais da metade apresenta em sua composição heterociclos que são definidos como estruturas cíclicas que contém no anel pelo menos um heteroátomo. No rol dos compostos heterocíclicos, estão inseridos as 2-isoxazolinas que atraem a atenção da Química Medicinal, visto que apresentam um amplo espectro na atividade biológica incluindo propriedades farmacológicas como antimicrobiana, neurotransmissora e anti-inflamatória. A cicloadição 1,3 dipolar entre óxidos de nitrila (dipolo) com alquenos (dipolarófilo) é o método mais empregado para a obtenção de 2-isoxazolinas com excelentes rendimentos. No presente trabalho, o trímero 29 da Δ1-pirrolina foi reagido inicialmente com cloretos de benzoílas p-substituídos, obtendo as enamidas endocíclicas 31, e posteriormente com anidrido BOC e cloroformato de benzila obtendo os enecarbamatos 33 e 36, respectivamente. Os óxidos de arilnitrilas 41 utilizados nas reações de cicloadição 1,3-dipolar foram gerados, in situ, a partir dos cloretos de hidroxiiminoílas 40. As reações de cicloadições entre os N-óxidos de nitrila 41 com as enamidas endocíclicas 31, apresentaram rendimentos acima de 50%. Já as reações entre os enecarbamatos endocíclicos 33 e 36 com os N-óxidos de nitrila 41 apresentaram bons rendimentos, que variam 70 a 77%. Por efeitos estéreo-eletrônicos os cicloadutos isoxazolínicos desprotegidos em N6 35, não foram obtidos, degradando no meio reacional. Ao final deste trabalho foram sintetizados sete produtos finais que foram identificados por métodos espectrométricos (RMN 1H e 13C). Infelizmente, as atividades antiinflamatória e citotóxica não foram realizadas em tempo hábil, estando em fase de execução.