Avaliação de derivados tiossemicarbazonas como potenciais agentes antineoplásicos contra células de adenocarcinoma ductal pancreático

Abstract

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é uma neoplasia letal que apresenta cenário terapêutico insatisfatório, que impulsiona a busca por novos antineoplásicos. Nesse contexto, as tiossemicarbazonas (TSC) destacam-se como uma estratégia terapêutica, por atuarem na quelação de metais e na inibição da síntese de DNA em células tumorais. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi avaliar, in vitro e in silico, o potencial terapêutico de novos análogos de TSC em células PDAC. As metodologias incluíram o cultivo das linhagens neoplásicas pancreáticas e o isolamento de PBMCs. Em seguida, foram realizados ensaios de citotoxicidade dos DT-08, DT-10, DT-22, DT-28 e DT-32 tanto nas linhagens BxPC-3, MIA PaCa-2, PANC-1 e em PBMCs para determinar a viabilidade celular, valores de IC₅₀ e índices de seletividade (IS). Para a avaliação in silico dos parâmetros físico-químicos e farmacocinéticos utilizou-se a plataforma SwissADME, enquanto a predição de alvos foi realizada pelas plataformas Swiss TargetPrediction e SEA Search Server. Os resultados de citotoxicidade em PBMCs revelaram que apenas o DT-08 apresentou toxicidade para células saudáveis (IC₅₀ = 19,02 µM). Nas linhagens de PDAC, os compostos apresentaram após 72 horas de tratamento redução da viabilidade em todas as linhagens. Em BxPC-3, os derivados TSCs apresentaram IC50 < 22,96 µM e IS > 4,35. Em MIA PaCa-2, os DTs tiveram IC₅₀ > 67,64 e IS < 1,73 e o DT-32 não foi tóxico nas concentrações testadas. Por fim, em PANC-1 os valores de IC50 < 12,49 µM e IS > 6,76. Para investigar o efeito tempo-dependente, a citotoxicidade foi investigada em 48 horas de tratamento nas linhagens BxPC-3 e PANC-1, uma vez que a MIA PaCa-2 não apresentou resultados promissores em 72 horas. Em 48 horas os compostos tiveram boa resposta em PANC-1 com IC50 < 12,85 µM e IS > 20,44. No entanto, em BxPC-3 a eficácia foi menor com IC50 < 11,65 µM e IS > 4,13. Em seguida, as análises farmacocinéticas e físico-químicas revelaram que todos os compostos seguiram as Regras de Lipinski e apresentaram boa solubilidade, polaridade e refratividade. Os derivados também demonstraram alta absorção gastrointestinal, baixa permeabilidade na barreira hematoencefálica, ausência de interação com a glicoproteína-P e baixa permeabilidade cutânea. Em relação ao metabolismo hepático, os derivados foram previstos como substrato de algumas das enzimas CYP, sugerindo risco de interações medicamentosas. Por fim, a predição de alvos moleculares apontou a Catepsina L como possível alvo dos compostos DT-08 e DT-22, o que é relevante, dado o papel dessa protease lisossomal na tumorigênese do PDAC. Em suma, os resultados obtidos sustentam o potencial dos derivados como candidatos a agentes terapêuticos e indicam a necessidade de investigações em modelos experimentais mais complexos. Aliados ao perfil farmacocinético favorável, esses achados fornecem bases importantes para o avanço de estratégias terapêuticas mais eficazes e com menor toxicidade voltadas ao tratamento do PDAC.