Sanguinarina : Predição in sílico dos parâmetros farmacocinéticos (ADMET) e avaliação esquistossomicida in vitro sobre diferentes estágios do Schistosoma mansoni

Abstract

A esquistossomose mansoni é uma parasitose crônica causada pelo verme trematódeo sanguíneo Schistosoma mansoni, a qual representa grande preocupação na saúde pública mundial. Atualmente, Praziquantel (PZQ) é a única estratégia farmacológica utilizada no tratamento e controle da esquistossomose. No entanto, PZQ não previne a reinfecção, não atua sobre os estágios imaturos do verme e a emergência de resistência ao fármaco preocupa as comunidades médicas e de pesquisa na busca por novos compostos esquistossomicidas. Sanguinarina (SA) é uma molécula com promissora atividade antiparasitária contra protozoários e helmintos. Tradicionalmente, a pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos apresenta elevado custo de produção e tempo. Por isso, nos últimos anos pesquisas tem investido no reposicionamento de moléculas contra novos alvos terapêuticos, além de utilizar a predição in sílico da farmacocinética como ferramenta para auxiliar os pesquisadores na tomada de decisões, economia de tempo e redução de custos. O objetivo deste trabalho foi avaliar in sílico os parâmetros farmacocinéticos (ADMET) e in vitro a atividade esquistossomicida da SA sobre diferentes estágios do S. mansoni. Parâmetros ADMET e biodisponibilidade oral foram avaliados por meio das plataformas PkCSM e SwissADME, respectivamente. A atividade de SA in vitro, nas concentrações de 1.0 – 25 μM, foi analisada por meio dos parâmetros de motilidade e mortalidade, e viabilidade celular dos vermes em intervalos de 3 – 24h.Para o ensaio in vitro, cercarias de S. mansoni foram mecanicamente transformadas em esquistossômulos e camundongos foram infectados com cercarias para a recuperação, por perfusão do sistema porta hepático, de vermes jovens e casais adultos no 21º e no 45º dia de infecção, respectivamente. Os critérios utilizados para avaliar a atividade esquistossomicida foram a taxa de mortalidade, escore de motilidade e viabilidade celular, determinada pelo ensaio de citotoxicidade utilizando 3-(4,5-dimetiltiazolidínicos-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT). In sílico, SA demonstrou perfil ADMET e biodisponibilidade oral adequados. In vitro, SA mostrou atividade esquistossomicida contra esquistossômulos, vermes jovens e casais de vermes adultos, com mortalidade total e redução da viabilidade celular em baixas concentrações e tempo de incubação. Os achados deste trabalho demonstraram o potencial terapêutico de SA e corroboram com a busca internacional por moléculas esquistossomicidas.